Surgery
La chirurgia di debulking o citoriduttiva ha un doppio ruolo nella gestione del cancro ovarico di alto grado perché non è usata solo per la diagnosi e la stadiazione, ma anche come intervento terapeutico. L’obiettivo della chirurgia primaria di debulking è quello di rimuovere tutta la malattia visibile. La quantità di malattia residua è un fattore prognostico indipendente della sopravvivenza, e l’assenza di malattia residua macroscopica è associata a un rischio significativamente inferiore di recidiva. I pazienti non eleggibili per la chirurgia di debulking possono beneficiare della chemioterapia neoadiuvante. I dati preliminari di uno studio di fase III suggeriscono che la chirurgia può essere ripetuta con benefici in pazienti altamente selezionati con malattia platino-sensibile: nello studio AGO DESKTOP III/ENGOT ov20, la chirurgia citoriduttiva secondaria è stata associata a un aumento clinicamente significativo di 5,6 mesi di sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Le prove del ruolo della chemioterapia intraperitoneale ipertermica (HIPEC) dopo la chirurgia citoriduttiva iniziale sono limitate. Dopo la chirurgia di debulking di intervallo e nell’impostazione ricorrente, in uno studio di fase III che ha incluso 245 donne che avevano almeno la malattia stabile dopo tre cicli di chemioterapia neoadiuvante con carboplatino più paclitaxel, i pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia citoriduttiva con HIPEC sperimentato una sopravvivenza libera da recidiva significativamente più lunga (hazard ratio 0.66; 95% CI, 0,50-0,87) e la sopravvivenza globale (OS) (HR: 0,67; 95% CI, 0,48-0,94) rispetto a quelle che si sono sottoposte alla sola chirurgia citoriduttiva. Il tasso di eventi avversi gravi era simile nei due gruppi. In questo contesto, la HIPEC dovrebbe essere eseguita in studi clinici o in centri di riferimento con alta esperienza nella gestione del cancro ovarico.
Chemioterapia di prima linea
La combinazione di carboplatino area-under-the-curve (AUC) 5 e paclitaxel (175 mg/m2 per via endovenosa in 3 ore, ogni 21 giorni) rimane l’approccio standard in prima linea, nonostante i risultati deludenti del follow-up a lungo termine degli studi di registrazione che mostrano tassi di ricaduta del 70-80% nei primi 2 anni. Le alternative a questo approccio sono state ampiamente studiate negli ultimi due decenni, ma nessun regime chemioterapico è stato definitivamente dimostrato come superiore alla combinazione standard carboplatino-paclitaxel. Alternative accettabili includono paclitaxel settimanale più carboplatino ogni 3 settimane, l’aggiunta di bevacizumab al carboplatino-paclitaxel trisettimanale e la terapia intraperitoneale.
I recenti risultati dello studio SOLO-1 potrebbero definire un nuovo standard nel trattamento di prima linea per le donne con diagnosi di cancro ovarico avanzato che portano una mutazione BRCA 1/2. SOLO-1 è il primo studio prospettico di fase III, in doppio cieco, randomizzato, che valuta la terapia di mantenimento di olaparib in prima linea dopo la chemioterapia a base di platino nel cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi (stadio FIGO III-IV) con una mutazione BRCA. Un totale di 391 pazienti con carcinoma ovarico sieroso o endometrioide di alto grado che erano in risposta clinica completa o parziale dopo la chemioterapia al momento dell’ingresso nello studio sono stati randomizzati 2:1 a olaparib compresse 300 mg bd (n = 260) o placebo (n = 131) per due anni. L’endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore dalla randomizzazione. I risultati secondari includevano PFS2 (tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione), OS e qualità della vita. Il follow-up mediano è stato di 41 mesi. La PFS2 è rimasta significativamente migliorata tra i pazienti che avevano ricevuto il mantenimento di olaparib, con una PFS2 mediana di 41,9 mesi per il placebo rispetto alla mediana non raggiunta per il gruppo olaparib (HR: 0,50; 95% CI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Non ci sono stati cambiamenti clinicamente rilevanti nella qualità della vita tra i gruppi e il dosaggio è stato ben tollerato, con solo il 12% dei pazienti che hanno interrotto olaparib, a causa della tossicità e non della progressione della malattia.
Comunicazione di seconda linea
Il trattamento del cancro ovarico recidivante è curativo solo in una minoranza di pazienti. Gli obiettivi del trattamento di seconda linea sono di prolungare la sopravvivenza, di posticipare la progressione sintomatica della malattia e di migliorare la qualità della vita. L’istotipo sieroso, la presenza di mutazioni BRCA, le dimensioni del tumore e il numero di metastasi sono fattori predittivi indipendenti della risposta alla chemioterapia di seconda linea. Una questione cruciale nei pazienti recidivanti è quando iniziare il trattamento di seconda linea. L’evidenza suggerisce che l’inizio precoce del trattamento di seconda linea, spinto dalla ricaduta biochimica (cioè, dall’aumento del livello dell’antigene tumorale 125), non è benefico.
Sono disponibili diverse opzioni per il trattamento di seconda linea del cancro ovarico recidivato. La scelta del trattamento è stata tradizionalmente guidata dalla sensibilità alla terapia a base di platino. Le pazienti sensibili o parzialmente sensibili al platino, definite rispettivamente da un intervallo senza platino (PFI) > 12 o da un PFI di 6-12 mesi, sono trattate con una chemioterapia combinata, solitamente a base di platino. Un’opzione non-platino – trabectedina più PLD – ha ottenuto buoni risultati in termini di PFS e OS, e lo studio di fase III INOVATYON (NCT01379989) sta attualmente confrontando questo regime contro la combinazione di carboplatino più PLD in questo contesto. Poche opzioni di seconda linea sono disponibili per i pazienti resistenti al platino, ma l’introduzione di terapie mirate può migliorare i risultati anche in questo sottogruppo difficile da trattare.
Terapie mirate
Agenti anti-angiogenetici
Bevacizumab in combinazione con la chemioterapia è stato ampiamente studiato in vari contesti di trattamento del cancro ovarico, compreso il trattamento di prima linea (GOG-0218, studi ICON7), e il trattamento del cancro ovarico ricorrente in pazienti sensibili al platino (studio OCEANS), e in pazienti resistenti al platino (studio AURELIA) . Nel complesso, l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia ha dimostrato di prolungare la PFS, con un profilo di tollerabilità accettabile e una qualità di vita preservata. Nello studio GOG-0218, per esempio, 1873 donne con cancro ovarico epiteliale in stadio III o IV, sottoposte a chirurgia di debulking, sono state randomizzate a uno dei tre trattamenti. Tutti e tre i trattamenti includevano 6 cicli di chemioterapia standard di prima linea (carboplatino-paclitaxel). Il trattamento di controllo era la chemioterapia più placebo aggiunto nei cicli da 2 a 22; il trattamento bevacizumab-initiation era la chemioterapia più bevacizumab (15 mg per kg di peso corporeo, ogni 3 settimane) aggiunto nei cicli da 2 a 6 e placebo aggiunto nei cicli da 7 a 22; il trattamento bevacizumab-throughout era la chemioterapia più bevacizumab aggiunto nei cicli da 2 a 22. La PFS mediana era di 10,3 mesi nel gruppo di controllo, rispetto a 11,2 mesi nel gruppo bevacizumab-initiation e 14,1 mesi nel gruppo bevacizumab-throughout. Rispetto al trattamento di controllo, l’hazard ratio per la progressione o la morte era 0,717 (95% CI, 0,625-0,824; P < 0,001) con bevacizumab-throughout. La differenza nella PFS tra il gruppo di controllo e il gruppo bevacizumab-iniziato non era significativa, il che implica che il trattamento bevacizumab deve essere continuato oltre la chemioterapia per ritardare la progressione della malattia. Non c’è stata alcuna differenza significativa nella OS tra i tre gruppi. L’aggiunta di bevacizumab è stata associata a più eventi avversi (ipertensione e tossicità gastrointestinale), ma i tassi di eventi gastrointestinali sono rimasti sotto il 3%. Nessun declino della qualità della vita è stato riportato.
Nello studio OCEANS che includeva 484 pazienti con recidiva di cancro epiteliale ovarico, peritoneale primario o delle tube di Falloppio sensibile al platino, la PFS mediana era di 12.4 mesi con bevacizumab (15 mg/kg) aggiunto a carboplatino-gemcitabina e 8,4 mesi nel gruppo trattato con la sola chemioterapia (HR: 0,484; 95% CI, 0,388-0,605; P < 0,001). I risultati dell’analisi finale della OS non hanno mostrato alcuna differenza significativa nella OS tra i pazienti trattati con carboplatino-gemcitabina più bevacizumab (OS mediana, 33,6 mesi) e quelli trattati con la sola chemioterapia (32,9 mesi) . Il follow-up mediano è stato di 58,2 mesi nel gruppo bevacizumab e 56,4 mesi nel gruppo placebo. Non sono stati riportati problemi di sicurezza inaspettati a seguito di un’esposizione prolungata a bevacizumab.
Le linee guida per il trattamento del carcinoma ovarico riviste nel 2017 dall’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) raccomandano di considerare sei cicli di bevacizumab in combinazione con carboplatino-paclitaxel, seguiti da una monoterapia di mantenimento per il trattamento di prima linea delle donne con carcinoma ovarico di alto grado dopo un intervento chirurgico di debulking sia ottimale (raccomandazione debole) che non ottimale (raccomandazione forte) . In seconda linea, il bevacizumab può essere considerato in quelle pazienti che non sono state precedentemente trattate con esso.
Inibitori della PARP
La riparazione dei danni al DNA è essenziale per il mantenimento dell’integrità genomica. Le proteine codificate dai geni BRCA1 e BRCA2 sono coinvolte nella riparazione delle rotture del DNA a doppio filamento. La perdita di funzione di questi geni, comunemente associata al cancro ovarico, rende le cellule cancerose più dipendenti da processi alternativi di riparazione del DNA come la riparazione del DNA a singolo filamento. PARP è un componente essenziale della riparazione del DNA a singolo filamento, e la sua inibizione impedisce alle cellule tumorali con funzione BRCA carente di riparare i danni al DNA indotti dalla chemioterapia, rendendole più vulnerabili agli agenti citotossici, un concetto noto in oncologia come letalità sintetica.
L’efficacia di olaparib come terapia di mantenimento è stata dimostrata in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase II (Studio 19) e fase III (SOLO 2/ENGOT-Ov21). Nello studio 19, condotto su 265 pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado sensibile al platino, recidivato, la monoterapia con olaparib 400 mg due volte al giorno (formulazione in capsule orali) è stata associata a una PFS mediana significativamente più lunga rispetto al placebo (8,4 mesi contro 4,8 mesi; HR per progressione o morte, 0,35; 95% CI, 0,25-0,49; P < 0,001). Nessuna differenza significativa tra i gruppi è stata vista in OS. Gli eventi avversi riportati più frequentemente nel gruppo trattato con olaparib hanno incluso nausea, affaticamento, vomito e anemia, che erano per lo più di grado 1 o 2. Un’analisi pre-pianificata dei dati dello studio 19 in base allo stato della mutazione BRCA ha mostrato che le pazienti con carcinoma ovarico sieroso recidivato platino-sensibile con una mutazione BRCA avevano maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con olaparib. Nel gruppo con mutazione BRCA, la PFS mediana era di 11,2 mesi nelle pazienti trattate con olaparib e 4,3 mesi in quelle che ricevevano il placebo (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Il tempo mediano alla prima terapia successiva o alla morte (TFST) e il tempo mediano alla seconda terapia successiva o alla morte (TSST) sono stati anche analizzati ed erano, rispettivamente, 15,6 mesi (olaparib) contro 6,2 mesi (placebo) (HR: 0,33; 95% CI, 0,22-0,50; P < 0,0001), e 23,8 mesi contro 15,2 mesi (HR: 0,44; 95% CI, 0,29-0,67; P = 0,00013) in pazienti con una mutazione BRCA. Un’analisi finale dell’OS dopo la morte di 203 (77%) dei 265 pazienti dello studio 19, dopo più di 5 anni di follow-up, ha rivelato una OS più lunga dei pazienti con mutazione BRCA che ricevevano la terapia di mantenimento di olaparib, ma le differenze tra i gruppi non hanno raggiunto la significatività statistica. L’esposizione a lungo termine a olaparib non è stata associata a rapporti di sicurezza inaspettati. L’efficacia di olaparib (300 mg, due volte al giorno, formulazione in compresse) come terapia di mantenimento è stata ulteriormente confermata nello studio SOLO 2/ENGOT-Ov21 che includeva 295 pazienti con carcinoma ovarico BRCA-mutato sensibile al platino e recidivato, che avevano ricevuto almeno due linee di chemioterapia precedente. Sulla base dei dati dello studio 19 e dello studio SOLO 2/ENGOT-Ov21, le linee guida italiane AIOM 2017 per il trattamento del carcinoma ovarico affermano che olaparib può essere considerato dopo la chemioterapia come terapia di mantenimento nelle donne con mutazioni BRCA .
Due ulteriori inibitori PARP saranno presto disponibili: niraparib, approvato dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) nel novembre 2017, e rucaparib (la procedura di approvazione EMA è in corso). Niraparib è stato valutato nello studio di fase III ENGOT-OV16/NOVA in 553 donne con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino e ha dimostrato di migliorare la PFS in modo sostanziale e significativo rispetto al placebo, indipendentemente dalla presenza o assenza di mutazioni BRCA germinali o dallo stato di deficit di ricombinazione omologa (HRD), estendendo il potenziale dell’inibizione PARP oltre i tumori BRCA-mutati. Rucaparib è stato anche valutato in studi in cui i pazienti sono stati classificati in base alla presenza o assenza di mutazioni BRCA e allo stato HRD. Nello studio di fase III ARIEL 3, rucaparib ha migliorato significativamente la PFS rispetto al placebo nelle pazienti con cancro ovarico che avevano ottenuto una risposta alla chemioterapia a base di platino, indipendentemente dallo stato mutazionale BRCA o dallo stato HRD. Nel complesso, questi risultati forniscono un ulteriore sostegno al potenziale dell’inibizione di PARP nell’impostazione di mantenimento. Per quanto riguarda la selezione della terapia più appropriata, i test diagnostici di accompagnamento e la disponibilità di risorse giocheranno probabilmente un ruolo centrale.