Introduzione
La febbre è comune nei pazienti critici e si osserva nel 90% dei pazienti settici.1,2 Un episodio febbrile può essere di origine infettiva o non infettiva. La polmonite, la sinusite e la batteriemia (primaria o da catetere) sono le cause infettive più frequenti della febbre, mentre le origini non infettive includono il cancro, i farmaci, le trasfusioni e le reazioni allergiche.3
La gestione iniziale della febbre include il trattamento della causa e la somministrazione di farmaci antipiretici (che abbassano la febbre). I trattamenti antipiretici sono efficaci nell’abbassare la temperatura, ma possono avere importanti effetti collaterali.4 Tali farmaci non dovrebbero essere usati di routine nell’unità di terapia intensiva (ICU). I rischi e i benefici devono essere valutati individualmente in ogni episodio febbrile. Il paracetamolo è semplice da somministrare ed è sicuro, con un alto indice terapeutico e un basso rischio di effetti collaterali sotto forma di disturbi renali, gastrointestinali o ematologici.5 Il metamizolo a sua volta è solitamente usato per trattare il dolore post-operatorio e la febbre. Il dexketoprofene è un sale solubile in acqua del ketoprofene, un enantiomero destrogiro appartenente al gruppo dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). È usato come agente analgesico e antinfiammatorio, e in vitro costituisce uno dei più potenti inibitori della sintesi delle prostaglandine.6 Finora, l’effetto antipiretico del dexketoprofene è stato descritto solo in modelli animali.7 Questa sostanza farmacologica è stata confrontata con altri FANS nella gestione del dolore postoperatorio. Sembra essere meglio tollerato di altri FANS,8 ma il suo effetto antipiretico e il suo profilo emodinamico in pazienti critici non sono stati descritti.
Il presente studio confronta gli effetti antipiretici ed emodinamici di paracetamolo, metamizolo e dexketoprofene, i principali farmaci usati per trattare la febbre in pazienti critici.
Pazienti e metodi
Tra il 2005 e l’aprile 2007 è stato condotto uno studio prospettico osservazionale nell’unità di terapia intensiva a 16 letti di un ospedale universitario, coinvolgendo 150 pazienti con un episodio di febbre (oltre 38°C) che il medico supervisore ha deciso di trattare utilizzando uno dei tre farmaci impiegati nell’unità a questo scopo. Ogni paziente è stato incluso nello studio una sola volta. La decisione di trattare è stata stabilita in ogni paziente in base alle ripercussioni cliniche della febbre: tachipnea, tachicardia, variazioni della pressione sanguigna e aumento della produzione di anidride carbonica o del consumo di ossigeno. I trattamenti antipiretici comunemente usati nella nostra Unità per la febbre sono paracetamolo 1000mg, metamizol 2000mg e dexketoprofen 50mg – tutti somministrati come infusione endovenosa durante 30 minuti. Un comitato etico del nostro ospedale ha approvato lo studio senza la necessità del consenso informato. Le seguenti variabili sono state monitorate al basale (immediatamente prima dell’inizio del trattamento) e 30, 60 e 120 minuti dopo l’infusione del farmaco: temperatura ascellare, pressione sanguigna sistolica, pressione sanguigna diastolica, pressione sanguigna media (MBP), frequenza cardiaca (HR) e saturazione di ossigeno (SatO2) misurata tramite pulsossimetria. La temperatura è stata monitorata 180 minuti dopo l’infusione del farmaco per determinare una diminuzione di almeno 1°C. La pressione sanguigna è stata registrata utilizzando un sistema invasivo nei pazienti in cui tale sistema era già presente, basato su un catetere arterioso femorale o radiale, e in modo non invasivo utilizzando uno sfigmomanometro digitale da braccio nel resto dei casi. Il sistema di misurazione della pressione di un dato paziente non è stato modificato nel corso delle diverse misurazioni. La diuresi è stata registrata dal basale e fino a 120 minuti. Abbiamo anche documentato le richieste di farmaci vasopressori, vasodilatatori e fluidoterapia prima del trattamento e durante 120 minuti dopo l’infusione. Allo stesso modo, il SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 è stato registrato al momento del ricovero, insieme al motivo del ricovero e alla necessità di ventilazione meccanica (MV) al momento dello studio.
La dimensione del campione calcolata per rilevare una diminuzione di 1°C della temperatura era di 50 pazienti per gruppo, con un errore di tipo I del 5% (α=0,05) e una potenza statistica dell’80% (β=0,20). I pazienti sono stati inclusi nello studio fino al completamento dei 50 soggetti assegnati per gruppo. Le variabili quantitative sono state sottoposte all’analisi della varianza (ANOVA), mentre il test del chi-quadro è stato utilizzato per analizzare le variabili qualitative. È stata utilizzata un’ANOVA a due fattori con il modello lineare generale (GLM). I fattori erano: il tempo (inizio dello studio, 30, 60 e 120 minuti), il trattamento (paracetamolo, metamizolo e dexketoprofene) e la loro interazione, che serviva a rispondere alla domanda se l’evoluzione dei trattamenti differisse nel corso del follow-up. Un’analisi post hoc è stata effettuata quando necessario. Inoltre, l’ANOVA è stata utilizzata per confrontare la diminuzione di MBP con ciascun trattamento dal basale e fino a 120 minuti. La significatività statistica è stata considerata per p
0,05. Il pacchetto statistico SPSS versione 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) è stato utilizzato in tutto.Risultati
Dei 150 pazienti studiati, 102 erano maschi (68%) e 48 femmine (32%). L’età media era di 58±16 anni (range 19-86). Il punteggio SAPS II era 42,4±13,4. Ogni gruppo (paracetamolo, metamizolo e dexketoprofene) comprendeva 50 pazienti. Le caratteristiche demografiche sono riportate nella tabella 1. Non c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi per nessuna di queste variabili. Tutti i pazienti arruolati hanno completato lo studio.
Caratteristiche dei pazienti al basale e per gruppo di trattamento. Non c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi.
| Totale (n=150) | Paracetamolo (n=50) | Metamizolo (n=50) | Dexketoprofene (n=50) | p | |
| Età (media anni±SD) | 58±16 | 54±18 | 62±15 | 58±16 | ns |
| SAPS II | 42.4±13.4 | 43.8±14.9 | 41.7±13.3 | 41.7±12.0 | ns |
| Sesso: M/F | 102/48 | 34/16 | 40/10 | 28/22 | ns |
| Ventilazione meccanica | 123 (82%) | 41 (82%) | 38 (76%) | 44 (88%) | ns |
| Ragione dell’ammissione | |||||
| Polmonite | 35 (23%) | 12 (24%) | 12 (24%) | 11 (22%) | ns |
| Neurologico | 44 (29%) | 14 (28%) | 16 (32%) | 14 (28%) | ns |
| Cardiovascolare | 16 (11%) | 5 (10%) | 7 (14%) | 4 (8%) | ns |
| Chirurgia addominale | 37 (25%) | 10 (20%) | 10 (20%) | 17 (34%) | ns |
| Esacerbata BPCO-asma | 3 (2%) | 2 (4%) | 0 (0%) | 1 (2%) | ns |
| Altri | 15 (10%) | 7 (14%) | 5 (10%) | 3 (6%) | ns |
SD: deviazione standard; BPCO: malattia polmonare ostruttiva cronica; M: maschio; F: femmina; ns: non significativo; SAPS: Simplified Acute Physiology Score.
Temperatura
Abbiamo registrato una diminuzione significativa della temperatura di almeno 1°C dopo 180 minuti in 38 pazienti trattati con dexketoprofene (76%), in 36 trattati con metamizol (72%) e in 20 trattati con paracetamolo (40%) (p
0,001). Nel 37% dei pazienti non è stata osservata una diminuzione di almeno 1°C dopo 180 minuti. La Fig. 1 mostra la diminuzione media della temperatura in ogni gruppo ai quattro punti di tempo, mentre la Tabella 2 documenta la media e la deviazione standard della diminuzione della temperatura per ogni farmaco e in ognuno dei punti di tempo studiati. Una diminuzione significativa della temperatura è stata registrata nel tempo, ma non ci sono state interazioni tra le tre diverse terapie nel tempo – cioè, nessuno dei trattamenti ha abbassato la temperatura corporea più del resto in nessuno dei timepoint.
Media e deviazione standard della temperatura al basale e dopo 30, 60 e 120 minuti con ogni trattamento.
Temperatura ascellare, pressione sanguigna media, frequenza cardiaca, saturazione di ossigeno determinata da pulsossimetria al basale e dopo 30, 60 e 120 minuti, e diuresi dal basale a 120 minuti.
| Paracetamolo | Metamizol | Dexketoprofene | |||||||||||
| Baseline | 30min | 60min | 120min | Baseline | 30min | 60min | 120min | 120min | Baseline | 30min | 60min | 120min | |
| Ta (°C) | 38.3±0.3 | 38.1±0.4 | 37.8±0.4 | 37.4±0.6 | 38.2±0.2 | 37.9±0.3 | 37.7±0.4 | 37.1±0.6 | 38.2±0.2 | 37.9±0.3 | 37.6±0.4 | 37.2±0,5 | |
| MBP (mmHg) | 83,8±12,9 | 77,7±11,9 | 76,0±11,8 | 75.3±13.8 | 87.6±13.0 | 79.8±10.6 | 75.0±11.2 | 72.7±11.6 | 87.4±12.6 | 78.4±10.1 | 73.1±10.3 | 70.6±11.7 | |
| HR (bpm) | 104.7±23.2 | 101.5±22.7 | 99.9±22.7 | 96.9±22.4 | 102.68±19.6 | 100.0±18.8 | 98.0±17.3 | 94.3±16.8 | 103.1±19.6 | 100.2±17.9 | 98.0±18.8 | 93.2±16.7 | |
| SatO2 (%) | 96.8±2.7 | 97.0±2.4 | 97.4±2.6 | 97.2±2.6 | 97.0±2.3 | 97.0±2.1 | 97.2±2.2 | 97.2±2.1 | 97.9±2.1 | 98.0±1.7 | 98.1±1.5 | 98.0±1,7 | |
| Volume urinario (ml) | 140,6±114,9 | 116.7±82,6 | 104,7±66,4 | ||||||||||
Tutti i valori espressi come media±deviazione standard. p=non significativo per tutte le variabili studiate.
HR: frequenza cardiaca; bpm: battiti al minuto; min: minuti; MBP: pressione sanguigna media; SatO2: saturazione di ossigeno; Ta: temperatura ascellare.
Emodinamica
Le variabili emodinamiche sistemiche sono riportate nella tabella 2, espresse come media e deviazione standard. Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di pressione sanguigna media, saturazione di ossigeno determinata dalla pulsioximetria o frequenza cardiaca nei diversi momenti studiati e per ogni farmaco antipiretico. Allo stesso modo, non ci sono state differenze nella diuresi registrata durante il periodo di studio tra i diversi trattamenti. La Fig. 2 mostra l’evoluzione di MBP±deviazione standard nei quattro momenti (basale, e dopo 30, 60 e 120 minuti) in ciascuno dei tre gruppi. Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i trattamenti in qualsiasi momento. Una diminuzione significativa di MBP è stata registrata nel tempo, con interazione dei tre diversi trattamenti nel tempo. La Fig. 3 mostra la diminuzione media di MBP in ogni gruppo. Dopo 120 minuti, la diminuzione media di MBP era di 8,5±13,6 mmHg con il paracetamolo, 14,9±11,8 mmHg con il metamizolo e 16,8±13,7 mmHg con il dexketoprofene (p=0,005). L’analisi post hoc ha mostrato che il calo di MBP nel gruppo paracetamolo era più piccolo rispetto ai gruppi metamizolo e dexketoprofene, mentre nessuna differenza statisticamente significativa è stata registrata tra i gruppi metamizolo e dexketoprofene.
Media e deviazione standard della pressione sanguigna media (MBP) al basale e dopo 30, 60 e 120 minuti con ogni trattamento.
Media e deviazione standard del cambiamento della pressione sanguigna media (MBP) tra il basale e dopo 120 minuti. Le differenze tra paracetamolo e metamizolo (*) e paracetamolo e dexketoprofene (**) erano statisticamente significative (p=0,005).
Trentanove dei 150 pazienti (26%) hanno ricevuto vasocostrittori durante l’episodio febbrile: 15 nel gruppo paracetamolo (38,5%), 9 nel gruppo metamizol (23%) e 15 nel gruppo dexketoprofene (38,5%). Di questi 39 pazienti, uno nel gruppo paracetamolo riceveva adrenalina, uno nel gruppo metamizolo riceveva dopamina, e gli altri ricevevano tutti noradrenalina alle dosi necessarie per mantenere la pressione sanguigna media sopra i 65 mmHg. Dopo aver iniziato il trattamento antipiretico, 10 dei 15 pazienti trattati con paracetamolo (66%), compreso il paziente che riceveva adrenalina, hanno richiesto un aumento della dose di vasocostrittore. Sette dei 9 pazienti del gruppo metamizolo (77%) e 12 dei 15 pazienti del gruppo dexketoprofene (80%) hanno richiesto un aumento della dose di noradrenalina. Il trattamento con vasopressori è stato iniziato per mantenere un’adeguata pressione sanguigna sistemica in 7 pazienti: uno nel gruppo paracetamolo, due nel gruppo metamizolo e quattro nel gruppo dexketoprofene. Ventotto dei 150 pazienti (18,7%) ricevevano vasodilatatori in infusione continua con nitroprussiato o labetalolo: 10 nel gruppo paracetamolo (35,7%), 11 nel gruppo metamizolo (39,3%) e 7 nel gruppo dexketoprofene (25%). Il dosaggio del vasodilatatore ha dovuto essere ridotto in 6 dei 10 pazienti trattati con paracetamolo (60%), in 9 degli 11 pazienti trattati con metamizolo (81,8%), e in 5 dei 7 pazienti trattati con dexketoprofene (71,4%). In 7 dei pazienti che ricevevano vasodilatatori, il trattamento ha dovuto essere sospeso: tre nel gruppo paracetamolo, tre nel gruppo metamizolo e uno nel gruppo dexketoprofene. Nessuno di questi pazienti ha richiesto l’inizio di un trattamento con vasocostrittori. Non c’erano differenze statisticamente significative nella necessità di incrementi di vasocostrittore o di un abbassamento della dose di vasodilatatore tra i gruppi, e in tutti i pazienti l’obiettivo era di mantenere la pressione sanguigna media sopra i 65mmHg.
Quindici dei 150 pazienti (10%) hanno richiesto una terapia di fluidi durante il trattamento antipiretico, per evitare un calo eccessivo della pressione sanguigna. Quattro pazienti nel gruppo paracetamolo, 5 nel gruppo metamizolo e 6 nel gruppo dexketoprofene hanno richiesto la somministrazione di 250-500ml di cristalloidi, somministrati durante 30 minuti dopo il rilevamento della diminuzione della pressione sanguigna.
Venti pazienti hanno sofferto di insufficienza renale acuta e hanno richiesto l’emodialisi prima del trattamento antipiretico: 8 nel gruppo paracetamolo, 5 nel gruppo metamizolo e 7 nel gruppo dexketoprofene. Dopo il trattamento antipiretico, un totale di 5 pazienti supplementari ha richiesto l’emodialisi: quattro nel gruppo paracetamolo e uno nel gruppo dexketoprofene. Nessuno dei pazienti è stato collegato al sistema di dialisi durante lo studio.
Discussione
I risultati principali di questo studio osservazionale erano che il paracetamolo sembrava essere il migliore dei tre farmaci studiati in termini di una minore riduzione della MBP. Tuttavia, il paracetamolo si è dimostrato capace di abbassare la temperatura di almeno 1°C dopo 180 minuti in meno della metà dei pazienti. Questi risultati suggeriscono che può essere il farmaco di scelta nel trattamento di un episodio febbrile quando il paziente è emodinamicamente instabile, anche se una diminuzione significativa della temperatura è improbabile. Nei pazienti in condizioni emodinamicamente stabili, il metamizolo o il dexketoprofene potrebbero essere la prima scelta per abbassare la temperatura, a causa della maggiore percentuale di successo con questi farmaci rispetto al paracetamolo. Nei pazienti in cui la temperatura non è diminuita (37%), non sappiamo quale sarebbe stato il decorso senza la somministrazione del trattamento antipiretico.
Anche se le misure di raffreddamento fisico sono efficaci nel ridurre la temperatura della pelle quando i meccanismi fisiologici di termoregolazione sono alterati, tali misure non abbassano l’impostazione della temperatura del centro termoregolatore, e inoltre possono aumentare il disagio e lo stress metabolico nei pazienti febbrili non sedati.10
Il nostro studio è stato condotto con tre farmaci di uso comune: paracetamolo, metamizolo e dexketoprofene. Un certo numero di studi in letteratura hanno confrontato i cambiamenti di temperatura e gli effetti emodinamici dei farmaci usati per il trattamento della febbre. Gli effetti antipiretici del metamizolo e del paracetamolo sono stati descritti altrove.11-15 Poblete et al.14 hanno trovato che il paracetamolo e il metamizolo non inducono riduzioni di temperatura clinicamente significative in pazienti critici con febbre, rispetto all’adozione di misure di raffreddamento fisico. Tuttavia, Gozzoli et al.16 hanno confrontato questi stessi farmaci, cioè il metamizolo e il paracetamolo, con misure fisiche nel trattamento della febbre, e hanno trovato che tutti e tre i trattamenti abbassano la temperatura allo stesso modo. Come nel nostro studio, questi autori hanno concluso che il metamizolo non dovrebbe essere considerato come il farmaco antipiretico di prima scelta nei pazienti emodinamicamente instabili, e che il paracetamolo dovrebbe essere preferito in questi casi. Le discrepanze tra gli studi di Poblete e Gozzoli sono probabilmente dovute al piccolo numero di pazienti studiati in ciascun gruppo: 20 nel primo e 30 nel secondo. Oborilová et al.11 a loro volta hanno studiato 254 episodi di febbre, fondamentalmente in pazienti emato-oncologici trattati con metamizolo, diclofenac e paracetamolo. Hanno trovato che tutti questi farmaci offrono un effetto antipiretico significativo, anche se il metamizolo si è dimostrato migliore del paracetamolo nel migliorare il disagio del paziente associato alla febbre. Tuttavia, questo studio non includeva pazienti critici e, d’altra parte, trattandosi di pazienti emato-oncologici, le alterazioni immunitarie prodotte dalla malattia tumorale o dal trattamento associato potrebbero aver influenzato i valori della temperatura.
Nel nostro studio tutte e tre le sostanze farmacologiche abbassavano la MBP. Dei 39 pazienti che hanno ricevuto un trattamento vasocostrittore, una grande percentuale in ogni gruppo ha richiesto un aumento della dose del farmaco, e il trattamento vasocostrittore ha dovuto essere iniziato in 7 pazienti. Su un totale di 28 pazienti che ricevevano vasodilatatori, la dose del farmaco ha dovuto essere abbassata in una grande percentuale di pazienti e sospesa in 7 dei 28 soggetti. In questo gruppo di pazienti, l’effetto ipotensivo dei farmaci antipiretici può essere stato amplificato dalla concomitante infusione di un farmaco vasodilatatore. Tuttavia, poiché è stata coinvolta una bassa percentuale di pazienti, con una distribuzione omogenea tra tutti i gruppi di trattamento, sospettiamo che questo effetto sia poco rilevante in termini di risultato finale. Nonostante questi cambiamenti emodinamici, la diuresi non è stata modificata durante i 120 minuti di follow-up. Questi risultati sono paragonabili a quelli di altri in cui il metamizolo ha indotto una diminuzione significativa della MBP rispetto al paracetamolo. Utilizzando metamizolo, ketorolac e paracetamolo come trattamento del dolore postoperatorio in pazienti critici, Avellaneda et al.17 hanno riportato una diminuzione della pressione sanguigna radiale in tutti e tre i gruppi di trattamento, mentre Hoigné et al.18 hanno registrato un calo significativo della pressione sistolica nei pazienti trattati con metamizolo.
Cruz et al.15 hanno anche descritto una diminuzione della MBP e di altre variabili emodinamiche dopo la somministrazione di metamizolo o paracetamolo in 60 pazienti con febbre. Nel caso dell’ipotensione indotta dal metamizolo, questo è stato spiegato dall’effetto rilassante del farmaco sulle cellule muscolari lisce, con conseguente vasodilatazione periferica.16
Il nostro studio ha una serie di limiti. Una prima considerazione è il disegno dello studio coinvolto. Poiché si tratta di uno studio osservazionale e non randomizzato o mascherato, i risultati ottenuti non sono conclusivi. La scelta del trattamento antipiretico basata sulla decisione del medico supervisore può aver introdotto un bias di selezione farmaco-paziente. D’altra parte, poiché gli effetti delle tre sostanze farmacologiche non sono stati confrontati con l’adozione di misure di raffreddamento fisico come in altri studi, le possibilità di confronto sono limitate. A nostra volta, abbiamo registrato la temperatura ascellare ma non quella del cuore – quest’ultima è registrata di routine nella nostra unità di terapia intensiva solo una o due volte al giorno. D’altra parte, l’American College of Critical Care Medicine e l’Infectious Diseases Society of America definiscono la febbre come una temperatura superiore a 38,3°C.19 Nella nostra terapia intensiva, tuttavia, trattiamo i pazienti con temperature di 38°C o superiori e con ripercussioni cliniche. Il nostro studio riflette solo la nostra pratica clinica quotidiana. A sua volta, la dose di farmaco somministrata non è stata calcolata in base al peso corporeo e la dose standard prescritta può aver influenzato i risultati. Allo stesso modo, non sono stati fatti registri del dolore. Nella nostra terapia intensiva, i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica ricevono sedazione e analgesia per mantenere un punteggio della Ramsay Sedation Scale20 compreso tra 2 e 3. Nella nostra serie, 123 pazienti erano in ventilazione meccanica al momento dell’episodio febbrile, ma non abbiamo dati specifici riferiti alla situazione del dolore tra i pazienti inclusi; un effetto emodinamico del dolore non può quindi essere scartato.
Non è chiaro se la febbre in sé sia benefica o dannosa.4,21 Studi su animali con infezione descrivono la febbre come benefica, e non ci sono prove che la somministrazione di farmaci antipiretici modifichi la mortalità.1 La febbre integra le difese immunitarie dell’ospite contro l’infezione22 e attiva alcuni parametri della funzione immunitaria, con l’attivazione delle cellule T, la produzione di citochine e anticorpi, e la funzione dei neutrofili e dei macrofagi.23 D’altra parte, una temperatura corporea elevata può essere associata a una serie di effetti deleteri come l’aumento della gittata cardiaca, del consumo di ossigeno e della produzione di anidride carbonica. Questi cambiamenti possono essere mal tollerati da pazienti critici con una riserva cardiorespiratoria limitata.24 Gli effetti emodinamici e metabolici negativi della febbre sono particolarmente indesiderabili in presenza di problemi cardiaci o in situazioni di sepsi clinica, in cui la funzione miocardica è depressa.25 Inoltre, durante o dopo un periodo di ischemia cerebrale o un trauma, l’ipertermia aumenta notevolmente il danno neuronale risultante.26 Tutti questi dati suggeriscono che il trattamento di un episodio febbrile deve essere valutato individualmente tenendo conto dei benefici e dei possibili effetti collaterali.27
In sintesi, dexketoprofene e metamizol hanno mostrato un migliore effetto antipiretico alle dosi studiate, ma con un profilo emodinamico più povero. Al contrario, il paracetamolo era associato a una maggiore stabilità emodinamica ma a un minore effetto antipiretico. Le caratteristiche di ogni singolo paziente dovrebbero essere prese in considerazione quando si prescrive un farmaco antipiretico, al fine di evitare l’instabilità emodinamica. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi, con un disegno randomizzato, per poter trarre conclusioni definitive.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.