METHODOLOGICAL ISSUES
È stata fatta una breve panoramica delle conoscenze attuali sulla prevalenza, l’incidenza e i fattori di rischio della demenza. Anche se si stanno facendo progressi nella comprensione della demenza, i meccanismi di base che causano la maggior parte delle demenze non sono ancora noti, e non sono ancora disponibili opzioni terapeutiche soddisfacenti. Gli studi sulla demenza sono ostacolati da alcune questioni metodologiche inerenti al disturbo. Questi problemi metodologici possono influenzare i risultati degli studi ed essere in parte responsabili della variabilità dei risultati tra gli studi. Senza voler dare una panoramica completa delle questioni metodologiche associate allo studio della demenza, vorremmo qui affrontare brevemente quattro questioni importanti.
Procedura diagnostica
Il problema più importante rispetto allo studio della demenza e del MA è la definizione del risultato. Ad oggi, non esiste un unico test diagnostico per l’AD o per la maggior parte degli altri tipi di demenza. La diagnosi di AD si basa su criteri clinici e può essere classificata come possibile, probabile o certa. Sono disponibili diversi set di criteri, di cui i criteri del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) e dell’Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA), risalenti al 1984, sono i più comunemente usati.13 Il work-up diagnostico della demenza richiede tempo e costi elevati. Nei grandi studi basati sulla popolazione, è impossibile valutare ogni soggetto con un work-up diagnostico completo. Usare le cartelle cliniche per identificare i casi porterebbe a una sottostima del numero di individui con demenza, poiché molti dei casi di demenza non vengono mai diagnosticati in un contesto formale.
Perciò, i grandi studi basati sulla popolazione di solito impiegano un approccio graduale per identificare i casi. La maggior parte degli studi utilizza uno dei due possibili approcci graduali. (1) Tutti i soggetti sono valutati con un test di screening. Solo quelli che hanno risultati al di sotto di un certo livello di cut off ricevono una valutazione approfondita. Uno svantaggio di questo approccio è la bassa sensibilità dei test di screening. I soggetti che sono dementi ma che ottengono un punteggio superiore al cut-off nel test di screening non vengono considerati. Questi possono includere casi lievi e individui con una buona riserva cognitiva dovuta, per esempio, a un alto livello di istruzione. (2) Un sottocampione, stratificato in base a certe caratteristiche come l’età, il sesso e la performance in un test di screening, riceve una valutazione diagnostica estesa. I risultati sono estrapolati all’intero campione. Inerente a questo approccio è il fatto che non tutti i casi riceveranno una valutazione estesa, il che può comportare una mancanza di precisione. L’uso di diversi criteri per diagnosticare la demenza, e gli approcci variabili per rendere operativi questi criteri in grandi campioni, possono portare a stime di frequenza molto variabili. La difficoltà di diagnosticare la demenza lieve può portare a un ulteriore problema negli studi di incidenza, poiché i casi che sono molto lievi e quindi non riconosciuti al basale possono essere erroneamente contati come casi incidenti al follow up, dando luogo a stime distorte.14
Inizio insidioso
Un secondo problema metodologico, correlato alla demenza, è l’inizio insidioso del disturbo. I cambiamenti neuropatologici, che alla fine portano alla sindrome clinica della demenza, possono iniziare già decenni prima che la malattia diventi clinicamente evidente. In analogia con la neuropatologia che si accumula gradualmente, anche la transizione da sano a demente è graduale, piuttosto che brusca. Il momento in cui la demenza viene diagnosticata è infatti arbitrario. Inoltre, la dicotomizzazione artificiale tra sano e demente non rende giustizia al continuum delle (dis)funzioni cognitive. Il concetto di deterioramento cognitivo lieve (MCI) è stato sviluppato per rendere conto della fase di transizione tra sani e dementi.15 Tuttavia, l’introduzione di concetti come MCI sposta solo il problema, poiché i confini tra sani e MCI e tra MCI e dementi rimangono altrettanto arbitrari e poco chiari. Una possibile soluzione sarebbe quella di scartare la distinzione arbitraria tra normale e demente e utilizzare invece un risultato continuo, come un test delle funzioni cognitive. Questo avrebbe diversi vantaggi. In primo luogo, i costi e il tempo possono essere risparmiati in quanto l’ampio work-up diagnostico non è più necessario. In secondo luogo, abolendo la dicotomizzazione artificiale in normale e demente, si rende più giustizia al continuum del declino cognitivo. Questo approccio fornisce anche l’opportunità di studiare la progressione del declino all’interno degli individui dementi.
Biomarcatori
Una terza questione riflette la complessa relazione tra la sindrome della demenza e le malattie sottostanti. Quando si parla di AD, ci si riferisce alla sindrome caratterizzata da problemi di memoria progressivi, che di solito ha un esordio insidioso, ecc. Tuttavia, nel momento in cui si fa la diagnosi di AD, si presume di conoscere il substrato neuropatologico sottostante, cioè le placche neuritiche e i grovigli neurofibrillari. Presumiamo di sapere questo, perché durante la vita, è impossibile misurare direttamente la neuropatologia. In realtà, gli studi post mortem hanno dimostrato che questo presupposto in molti casi è sbagliato.16 In un rapporto del MRC CFAS dei primi 209 soggetti (48% dementi) che si sono presentati alla necroscopia, la patologia di tipo Alzheimer e la patologia vascolare erano ugualmente comuni, ed entrambe correlate al declino cognitivo. La maggior parte dei soggetti aveva una patologia mista. Circa un terzo dei pazienti clinicamente dementi non soddisfaceva i criteri neuropatologici per l’AD definitivo, mentre una percentuale altrettanto grande di soggetti anziani non dementi soddisfaceva questi criteri.16 Neuropatologicamente, la distinzione tra diversi tipi di demenza, e anche tra dementi e non dementi, sembra essere molto difficile. Si pone la questione che se è utile fare distinzioni cliniche tra sottotipi di demenza, la neuropatologia potrebbe anche non esistere. Un passo verso la misurazione diretta della malattia, piuttosto che del fenotipo clinico, sarebbe quello di prendere i biomarcatori come risultato degli studi. Sia il neuroimaging che il liquido cerebrospinale possono fornire utili marcatori surrogati che danno un’impressione più diretta della patologia. In questo modo, si apprezza la possibilità di diversi tipi di patologia che coesistono all’interno di un soggetto. Per esempio, misure di risonanza magnetica (MRI) suggestive della patologia di tipo Alzheimer e della patologia vascolare possono essere valutate simultaneamente.
Studi trasversali rispetto a quelli longitudinali
Gli studi con un disegno longitudinale sono preferiti a quelli con un disegno trasversale per diverse ragioni. È concepibile che le informazioni sui fattori di rischio possano essere sistematicamente diverse tra pazienti e controlli. I dati dei pazienti devono provenire da un proxy, che potrebbe ricordare la storia medica in modo diverso da un proxy di un controllo o dal controllo stesso. Inoltre, la prevalenza è determinata sia dal numero di nuovi casi in un dato periodo di tempo, sia dalla durata della sopravvivenza una volta che i pazienti hanno la malattia. In analogia, i risultati degli studi trasversali possono riflettere il contributo di un fattore di rischio allo sviluppo della demenza e alla sopravvivenza dopo l’inizio della demenza.
Un’altra questione importante a questo proposito è che i fattori di rischio possono cambiare nel tempo.17 L’impatto dei fattori ambientali, come il fumo, la dieta, l’attività fisica e le malattie vascolari, può cambiare nel tempo sia all’interno di un individuo che tra le coorti di nascita. I fattori di rischio come la pressione sanguigna cambiano con l’invecchiamento. Inoltre, la malattia, una volta iniziata, può a sua volta influenzare il fattore di rischio. Per esempio, la dieta di un individuo demente può cambiare, quando la persona dimentica di mangiare regolarmente i suoi pasti. Pertanto, la relazione tra un fattore di rischio e la malattia può essere diversa a seconda dell’età in cui il fattore di rischio viene misurato rispetto all’esito.
I cambiamenti legati all’età nei fattori di rischio rendono difficili le inferenze causali sullo sviluppo della demenza. Gli studi sulla pressione sanguigna in relazione alla demenza costituiscono un buon esempio di come la relazione tra fattori di rischio e demenza possa essere influenzata dal momento in cui il fattore di rischio viene misurato.12,18 Ci sono stati rapporti contrastanti, con alcuni studi che suggeriscono che una bassa pressione sanguigna è associata alla demenza, mentre altri riportano il contrario, cioè che la pressione alta è un fattore di rischio per la demenza. Importante a questo proposito è che è stato dimostrato che la pressione sanguigna diminuisce come conseguenza della demenza. È quindi importante che questo fattore di rischio (la pressione sanguigna) sia misurato prima che inizi il processo della malattia. Tuttavia, nell’età in cui inizia la maggior parte degli studi sull’invecchiamento, cioè a 65 anni, gli individui hanno già sperimentato i cambiamenti neuropatologici iniziali che alla fine portano alla demenza. Non appena il processo della malattia è iniziato (questo può essere anni, forse decenni, prima che la demenza diventi manifesta), è troppo tardi per misurare i fattori di rischio, poiché la malattia può aver iniziato a influenzare il fattore di rischio stesso.
Pertanto, sembra che i fattori di rischio dovrebbero essere misurati il più presto possibile. Ormai ci sono diversi studi con più di 20 anni di follow-up.19-21 Questi studi, che misurano i fattori di rischio della mezza età per prevedere la demenza della tarda età, hanno fatto luce sull’incongruenza percepita negli studi precedenti. Infatti, i rapporti contrastanti rispetto all’effetto della pressione sanguigna sullo sviluppo della demenza possono essere interamente spiegati dal momento della misurazione del fattore di rischio. Studi trasversali suggeriscono che una bassa pressione sanguigna è associata alla demenza. Gli studi che misurano la pressione sanguigna durante la mezza età hanno costantemente dimostrato che l’ipertensione di mezza età è associata alla demenza di fine vita.