Gruppo farmacoterapeutico: Preparazione antigotta, preparazioni che inibiscono la produzione di acido urico. Codice ATC: M04AA03.
Pharmacology: Farmacodinamica: Meccanismo d’azione: L’acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell’uomo ed è generato nella cascata di ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi delle trasformazioni di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che raggiunge il suo effetto terapeutico di diminuire l’acido urico nel siero inibendo selettivamente la XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo non-purina di XO (NP-SIXO) con un valore Ki di inibizione in vitro inferiore a un nanomolare. Febuxostat ha dimostrato di inibire potentemente sia la forma ossidata che quella ridotta di XO. A concentrazioni terapeutiche febuxostat non inibisce altri enzimi coinvolti nel metabolismo della purina o pirimidina, vale a dire, guanina deaminasi, ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o nucleoside purina fosforilasi.
Efficacia clinica e sicurezza: L’efficacia di febuxostat è stata dimostrata in tre studi pivotali di fase 3 (i due studi pivotali APEX e FACT, e lo studio aggiuntivo CONFIRMS descritto di seguito) che sono stati condotti in 4101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ogni studio pivotale di fase 3, febuxostat ha dimostrato una capacità superiore di abbassare e mantenere i livelli di acido urico nel siero rispetto all’allopurinolo. L’endpoint primario di efficacia negli studi APEX e FACT era la percentuale di pazienti i cui ultimi 3 livelli mensili di acido urico nel siero erano < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). Nello studio aggiuntivo di fase 3 CONFIRMS, l’endpoint primario di efficacia era la proporzione di pazienti il cui livello di acido urico nel siero era < 6,0 mg/dL alla visita finale. Nessun paziente con trapianto d’organo è stato incluso in questi studi (vedi Precauzioni).
Studio CONFIRMS: Lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e l’efficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto con allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Duemiladuecentosessantanove (2269) pazienti sono stati randomizzati: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756), o allopurinolo 300/200 mg QD (n=756). Almeno il 65% dei pazienti aveva un’insufficienza renale lieve-moderata (con clearance della creatinina di 30-89 mL/min). La profilassi contro le crisi di gotta era obbligatoria per il periodo di 26 settimane.
La proporzione di pazienti con livelli di urato nel siero di < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) alla visita finale, era del 45% per febuxostat 40 mg, 67% per febuxostat 80 mg e 42% per allopurinolo 300/200 mg, rispettivamente.
StudioAPEX: L’Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di 28 settimane. Milleduecentosettantadue (1072) pazienti sono stati randomizzati: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) o allopurinolo (300 mg QD per pazienti con una creatinina sierica basale ≤1.5 mg/dL o 100 mg QD per i pazienti con una creatinina sierica basale >1.5 mg/dL e ≤2.0 mg/dL). Duecentoquaranta mg di febuxostat (2 volte la dose più alta raccomandata) è stata usata come dose di valutazione della sicurezza.
Lo studio APEX ha mostrato una superiorità statisticamente significativa del braccio di trattamento febuxostat 80 mg QD rispetto alle dosi convenzionalmente usate di allopurinolo 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) nel ridurre la sUA sotto 6.0 mg/dL (357 μmol/L) (vedi tabella 1).
Studio FACT: Lo studio Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di 52 settimane. Settecentosessanta (760) pazienti sono stati randomizzati: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251), o allopurinolo 300 mg QD (n=253).
Lo studio FACT ha mostrato la superiorità statisticamente significativa di entrambi i bracci di trattamento febuxostat 80 mg QD rispetto alla dose convenzionalmente usata di allopurinolo 300 mg nel ridurre e mantenere la sUA al di sotto di 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
La tabella 1 riassume i risultati degli endpoint di efficacia in tutti e 3 gli studi: Vedi Tabella 1.
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La capacità di febuxostat di abbassare i livelli di acido urico nel siero è stata rapida e persistente.
La riduzione del livello di acido urico nel siero a <6,0 mg/dL (357 μmol/L) è stata notata dalla visita della settimana 2 ed è stata mantenuta per tutto il trattamento.
Esito primario nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale: Un’analisi in pazienti con gotta con insufficienza renale da lieve a moderata è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS, come mostrato nella tabella 2, febuxostat 80 mg è stato significativamente più efficace nell’abbassare i livelli di urato nel siero a < 6,0 mg/dL (357μmol/L) rispetto ad allopurinolo 300 mg/200 mg o febuxostat 40 mg in pazienti che avevano la gotta con insufficienza renale da lieve a moderata (65% dei pazienti studiati). (Vedi Tabella 2.)Clicca sull’icona per vedere tabella/diagramma/immagine
Esito primario nel sottogruppo di pazienti con sUA ≥ 10 mg/dL: Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT combinati) aveva una sUA al basale di ≥ 10 mg/dL. In questo sottogruppo febuxostat ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sUA < 6,0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg QD) dei pazienti rispetto al 9% nell’allopurinolo 300 mg/100 mg QD e allo 0% nei gruppi placebo.
Nello studio CONFIRMS, la proporzione di pazienti che ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sUA < 6.0 mg/dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico di ≥ 10 mg/dL trattati con febuxostat 40 mg QD era rispettivamente del 27% (66/249), con febuxostat 80 mg QD 49% (125/254) e con allopurinolo 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).
Esiti clinici: percentuale di pazienti che richiedono un trattamento per una crisi di gotta: Studio APEX: Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, la proporzione di soggetti che hanno richiesto un trattamento per una crisi di gotta è stata del 28% – Febuxostat 80mg, 23% – Allopurinolo 300mg e 20% – Placebo. Le crisi sono aumentate dopo il periodo di profilassi e sono gradualmente diminuite nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti ha ricevuto un trattamento per le crisi di gotta tra la settimana 8 e la settimana 28. Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24-28) sono state osservate nel 15% (febuxostat 80 mg), 14% (allopurinolo 300 mg) e 20% (placebo) dei soggetti.
Studio FACT: Durante il periodo di profilassi di 8 settimane, la proporzione di soggetti che hanno richiesto un trattamento per una crisi di gotta è stata del 22% e del 21% rispettivamente per i gruppi di trattamento febuxostat 80 mg e allopurinolo 300 mg. Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, l’incidenza delle crisi è aumentata e gradualmente diminuita nel tempo (il 64% e il 70% dei soggetti ha ricevuto un trattamento per le crisi di gotta dalla settimana 8-52). Le crisi di gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 49-52) sono state osservate nel 6% (febuxostat 80 mg) e nell’11% (allopurinolo 300 mg) dei soggetti.
La proporzione di soggetti che hanno richiesto un trattamento per una crisi di gotta (studio APEX e FACT) era numericamente inferiore nei gruppi che hanno raggiunto un livello medio di urato sierico post-baseline <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto al gruppo che ha raggiunto un livello medio di ≥6,0 mg/dL dopo il punto di partenza durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (Settimana 20-Settimana 24 alla Settimana 49 – 52 intervalli).
Studio CONFIRMS: Le percentuali di pazienti che hanno richiesto un trattamento per le crisi di gotta (dal 1° giorno al 6° mese) sono state del 31% e del 25% per i gruppi febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che hanno richiesto un trattamento per le crisi di gotta tra i gruppi febuxostat 80 mg e 40 mg.
Studi di estensione a lungo termine, in etichetta aperta: Studio EXCEL (C02-021): Lo studio Excel era uno studio di estensione di sicurezza di fase 3, in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, della durata di tre anni per i pazienti che avevano completato gli studi pivotali di fase 3 (APEX o FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) e allopurinolo 300/100 mg QD (n=145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcun cambiamento di trattamento per raggiungere un trattamento stabile finale. I pazienti che hanno avuto 3 livelli consecutivi di sUA >6.0 mg/dL sono stati ritirati.
I livelli di urato sierico sono stati mantenuti nel tempo (cioè il 91% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg ha avuto sUA <6.0 mg/dL al mese 36).
I dati a tre anni hanno mostrato una diminuzione dell’incidenza delle crisi di gotta con meno del 4% dei pazienti che hanno richiesto un trattamento per una crisi (cioè più del 96% dei pazienti non ha richiesto un trattamento per una crisi) al mese 16-24 e al mese 30-36.
Il 46% dei pazienti in trattamento stabile finale di febuxostat 80mg QD ha avuto una risoluzione completa del tofo primario palpabile dal basale alla visita finale.
Lo studio FOCUS (TMX-01-005) era uno studio di estensione di fase 2 di 5 anni, in aperto, multicentrico, sulla sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio in doppio cieco di febuxostat nello studio TMX-00-004. 116 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto inizialmente febuxostat 80 mg QD. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun aggiustamento della dose per mantenere sUA <6.0 mg/dL e il 38% dei pazienti ha richiesto un aggiustamento della dose per raggiungere una dose finale stabile.
La percentuale di pazienti con livelli di urato sierico di <6.0 mg/dL (357 μmol/L) alla visita finale era superiore all’80% (81-100%) ad ogni dose di febuxostat.
Durante gli studi clinici di fase 3, sono state osservate lievi anomalie dei test di funzionalità epatica nei pazienti trattati con febuxostat (5,0%). Questi tassi erano simili ai tassi riportati per l’allopurinolo (4,2%) (vedere Precauzioni). Valori di TSH aumentati (>5,5 μIU/mL) sono stati osservati in pazienti in trattamento a lungo termine con febuxostat (5,5%) e in pazienti con allopurinolo (5,8%) negli studi di estensione a lungo termine in etichetta aperta (vedere Precauzioni).
Studi a lungo termine post marketing: Lo studio CARES (TMX-67_301) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità che confrontava gli esiti CV con febuxostat rispetto all’allopurinolo in pazienti con gotta e una storia di malattia CV maggiore tra cui MI, ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, attacco ischemico transitorio ospedalizzato, malattia vascolare periferica, o diabete mellito con evidenza di malattia microvascolare o macrovascolare. Per ottenere sUA inferiore a 6 mg/dL, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg fino a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale) e la dose di allopurinolo è stata titolata con incrementi di 100 mg da 300 a 600 mg nei pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve e da 200 a 400 mg nei pazienti con insufficienza renale moderata.
L’endpoint primario in CARES era il tempo alla prima comparsa di MACE, un composto di MI non fatale, ictus non fatale, morte CV e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.
Gli endpoint (primari e secondari) sono stati analizzati secondo l’analisi intention-to-treat (ITT) includendo tutti i soggetti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in doppio cieco.
In totale il 56,6% dei pazienti ha interrotto prematuramente il trattamento di prova e il 45% dei pazienti non ha completato tutte le visite di prova.
In totale, 6.190 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 32 mesi e la durata mediana di esposizione è stata di 728 giorni per i pazienti nel gruppo febuxostat (n 3098) e 719 giorni nel gruppo allopurinolo (n 3092).
L’endpoint primario MACE si è verificato a tassi simili nei gruppi di trattamento febuxostat e allopurinolo (10,8% vs. 10,4% dei pazienti, rispettivamente; hazard ratio 1,03; intervallo di confidenza ripetuto a due facce 0,89-1,21).
Nell’analisi dei singoli componenti di MACE, il tasso di morti CV era più alto con febuxostat rispetto all’allopurinolo (4,3% vs. 3,2% dei pazienti; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Morte cardiaca improvvisa è stata la causa più comune di morti CV aggiudicati nel gruppo febuxostat (83 di 3.098; 2,7%) rispetto al gruppo allopurinolo (56 di 3.092; 1,8%). La plausibilità biologica della morte CV associata a febuxostat non è chiara. I tassi degli altri eventi MACE erano simili nei gruppi febuxostat e allopurinolo, cioè MI non fatale (3,6% vs. 3,8% dei pazienti; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), ictus non fatale (2,3% vs. 2,3% dei pazienti; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6% vs. 1,8% dei pazienti; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Il tasso di mortalità per tutte le cause era anche più alto con febuxostat rispetto all’allopurinolo (7,8% vs. 6,4% dei pazienti; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), che è stato principalmente guidato dal più alto tasso di morti CV in quel gruppo (vedi Precauzioni).
I tassi di ospedalizzazione accertati per insufficienza cardiaca, ricoveri ospedalieri per aritmie non associate a ischemia, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazione per attacchi ischemici transitori erano comparabili per febuxostat e allopurinolo.
Farmacocinetica: In soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’area sotto la curva temporale di concentrazione plasmatica (AUC) di febuxostat sono aumentate in modo proporzionale alla dose dopo dosi singole e multiple da 10 mg a 120 mg. Per dosi comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento più che proporzionale alla dose dell’AUC per febuxostat. Non c’è accumulo apprezzabile quando dosi da 10 mg a 240 mg sono somministrate ogni 24 ore. Febuxostat ha un’apparente emivita media di eliminazione terminale (t1/2) di circa 5-8 ore.
Le analisi farmacocinetiche/farmacodinamiche di popolazione sono state condotte in 211 pazienti con iperuricemia e gotta, trattati con febuxostat 40-240 mg QD. In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat stimati da queste analisi sono coerenti con quelli ottenuti da soggetti sani, indicando che i soggetti sani sono rappresentativi per la valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti con gotta.
Assorbimento: Febuxostat è rapidamente (tmax di 1,0-1,5 h) e ben assorbito (almeno 84%). Dopo dosi orali singole o multiple di 40 mg, 80 mg e 120 mg una volta al giorno, la Cmax è di circa 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL e 5,0-5,3 μg/mL, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione in compresse di febuxostat non è stata studiata.
Dopo dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o una singola dose da 120 mg con un pasto ricco di grassi, si è verificata una diminuzione del 49% e del 38% della Cmax e una diminuzione del 18% e del 16% dell’AUC, rispettivamente. Tuttavia, nessun cambiamento clinicamente significativo nella diminuzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero è stato osservato dove testato (dose multipla da 80 mg). Pertanto, Feburic può essere assunto senza tener conto del cibo.
Distribuzione: Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) di febuxostat varia da 29 a 75 L dopo dosi orali di 10-300 mg. Il legame delle proteine plasmatiche di febuxostat è di circa 99.2%, (principalmente all’albumina), ed è costante nell’intervallo di concentrazione raggiunto con dosi di 40 e 80 mg. Il legame delle proteine plasmatiche dei metaboliti attivi varia da circa 82% a 91%.
Biotrasformazione: Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP). Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, di cui tre nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che quei metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e il febuxostat glucuronide era formato principalmente da UGT 1A1, 1A8 e 1A9.
Eliminazione: Febuxostat viene eliminato sia per via epatica che renale. Dopo una dose orale di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine come febuxostat invariato (3%), il glucuronide acilico del principio attivo (30%), i suoi metaboliti ossidativi noti e i loro coniugati (13%), e altri metaboliti sconosciuti (3%). Oltre all’escrezione urinaria, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci come febuxostat invariato (12%), l’acil glucuronide del principio attivo (1%), i suoi metaboliti ossidativi noti e i loro coniugati (25%), e altri metaboliti sconosciuti (7%).
Malattia renale: In uno studio dedicato di farmacocinetica di fase I, in seguito a dosi multiple di 80 mg di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave, la Cmax di febuxostat non è cambiata, rispetto ai soggetti con funzione renale normale. L’AUC totale media di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte da 7,5 μg-h/mL nel gruppo con funzione renale normale a 13,2 μg-h/mL nel gruppo con disfunzione renale grave. La Cmax e l’AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo dosi multiple di 40 mg o 80 mg di febuxostat, i valori medi di clearance orale (CL/F) di febuxostat nei pazienti con gotta e insufficienza renale lieve (n=334), moderata (n=232) o grave (n=34) sono stati diminuiti rispettivamente del 14%, 34% e 48%, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n=89). I corrispondenti valori mediani dell’AUC di febuxostat allo steady-state nei pazienti con compromissione renale sono stati aumentati del 18%, 49% e 96% dopo la dose di 40 mg, e del 7%, 45% e 98% dopo la dose di 80 mg, rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
Malattia epatica: In seguito a dosi multiple di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh), la Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono cambiate significativamente rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh).
Età: Non sono stati osservati cambiamenti significativi nell’AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti in seguito a dosi orali multiple di febuxostat negli anziani rispetto a soggetti sani più giovani.
Gender: In seguito a dosi multiple orali di febuxostat, la Cmax e l’AUC erano rispettivamente del 24% e del 12% più alte nelle femmine che nei maschi. Tuttavia, la Cmax e l’AUC corrette in base al peso erano simili tra i generi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.
Tossicologia: Dati preclinici di sicurezza: Gli effetti negli studi non clinici sono stati generalmente osservati a esposizioni superiori all’esposizione umana massima.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità: Sono stati condotti studi di carcinogenicità di due anni in ratti F344 e topi B6C3F1. Un aumento del papilloma a cellule di transizione e del carcinoma della vescica urinaria è stato osservato a 24 mg/kg (25 volte l’esposizione plasmatica umana alla dose massima raccomandata per l’uomo di 80 mg/giorno) e 18,75 mg/kg (12,5 volte l’esposizione plasmatica umana a 80 mg/giorno) nei ratti maschi e nei topi femmina, rispettivamente. Le neoplasie della vescica urinaria erano secondarie alla formazione di calcoli nel rene e nella vescica urinaria.
Una batteria standard di test per la genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico biologicamente rilevante per febuxostat.
Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha avuto effetti sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti maschi e femmine.
Non ci sono state prove di compromissione della fertilità, effetti teratogeni o danni al feto dovuti a febuxostat. C’è stata una tossicità materna ad alta dose accompagnata da una riduzione dell’indice di svezzamento e un ridotto sviluppo della prole nei ratti a circa 4,3 volte l’esposizione umana. Gli studi di teratologia, eseguiti in ratti gravidi a circa 4,3 volte e conigli gravidi a circa 13 volte l’esposizione umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno.