Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrams Is Too Much

Abstract

Alcune pratiche mediche sono state radicate nella consuetudine per decenni, molto tempo dopo che è stata stabilita la “prova” della loro efficacia. È necessario rivalutare periodicamente queste pratiche, poiché teorie e ricerche più recenti possono mettere in discussione le prove su cui erano basate. Un esempio è la pratica vecchia di decenni di raccomandare un supplemento di acido folico di 4 mg (4.000 µg) alle donne che sono a rischio di difetti ricorrenti del tubo neurale (NTD) durante la gravidanza. Questa raccomandazione era basata sui risultati di uno studio clinico randomizzato del 1991. Da allora, molteplici studi hanno confermato l’utilità di 400-800 µg di acido folico nell’abbassare i rischi primari e ricorrenti di NTD, ma nessuno studio ha stabilito un’ulteriore riduzione del rischio con dosi superiori a 1 mg. L’attuale comprensione del metabolismo dell’acido folico durante la gravidanza suggerisce che a dosi più elevate, al di sopra di ∼1 mg, non vi è un aumento dell’assorbimento. Evidenze recenti suggeriscono che un’integrazione di acido folico di 4 mg potrebbe non essere più efficace di dosi più basse per la prevenzione di NTD ricorrenti. Pertanto, raccomandiamo che è il momento per i medici di riesaminare il loro affidamento su questa raccomandazione obsoleta e considerare l’utilizzo delle attuali raccomandazioni di 400-800 µg al giorno per tutti i pazienti in combinazione con la valutazione dello stato materno di folati.

© 2018 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

I difetti del tubo neurale (NTD) sono malformazioni congenite del cranio o della colonna vertebrale che risultano dal fallimento della normale chiusura del tubo neurale durante la prima gravidanza . NTD sono una delle anomalie congenite più comuni negli Stati Uniti con una prevalenza di 6.5 per 10.000 nati vivi durante 2009-2011. Nel corso degli ultimi 100 anni, l’incidenza di NTD è stata in costante diminuzione secondaria a una migliore nutrizione e lo screening con alfa-fetoproteina sierica materna e ora ecografia.

NTD sono un disturbo multifattoriale, con fattori di rischio di predisposizione genetica e varie esposizioni ambientali, il più influente è basso apporto materno periconcezionale di folati. Le principali fonti di folato sono il folato naturale negli alimenti, gli integratori alimentari di acido folico e gli alimenti arricchiti con acido folico. Negli Stati Uniti, i prodotti a base di cereali sono stati fortificati con acido folico dal 1998. Questo programma di fortificazione ha avuto grande successo nel diminuire l’incidenza di NTD nella popolazione statunitense, indipendentemente dal consumo di ulteriori integratori di acido folico.

La US Preventative Services Task Force (USPSTF) raccomanda un supplemento giornaliero di 400-800 µg di acido folico per tutte le donne che stanno pianificando o sono in grado di avere una gravidanza. Un supplemento molto più grande di 4 mg è raccomandato per le donne considerate ad alto rischio per un NTD, in particolare quelle con una precedente gravidanza complicata da un NTD. Qui, rivalutiamo le prove a sostegno della raccomandazione di supplementi di 4 mg tra le donne ad alto rischio di NTD per determinare se è efficace, o addirittura necessario.

Acido folico e difetti del tubo neurale

Interventi di fortificazione degli alimenti e studi clinici dimostrano costantemente che l’aumento delle assunzioni di acido folico delle donne durante il periodo periconcezionale si traduce in una diminuzione della prevalenza di NTD. Tuttavia, i meccanismi esatti con cui il folato può agire per prevenire i NTD devono ancora essere determinati. Il folato ha un ruolo importante come coenzima in numerose vie biochimiche coinvolte nel metabolismo di un carbonio (metilazione), compresa la sintesi del DNA, RNA, e alcuni aminoacidi. Maggiori quantità di folato sono richieste durante la gravidanza a causa del rapido tasso di crescita e sviluppo delle cellule e dei tessuti per la madre, la placenta e il feto. Quantità inadeguate di folato durante questo periodo possono inibire o compromettere la sintesi del DNA e altri processi cellulari che richiedono la metilazione, il che può avere effetti dannosi e irreversibili sul feto in crescita.

Storia della raccomandazione di 4 mg

Laurence et al. hanno condotto uno dei primi studi clinici randomizzati per segnalare che l’integrazione di acido folico ha ridotto il rischio di un NTD ricorrente (cioè, donne che avevano una precedente gravidanza complicata da un NTD). In questo studio, le donne assegnate al gruppo di trattamento hanno ricevuto un supplemento giornaliero di 4 mg di acido folico prima del concepimento fino all’inizio della gravidanza. Il razionale per la scelta di questa dose non è stato fornito dagli autori, e non sono state testate altre dosi. In 1991, il Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group ha pubblicato un grande, multicentrico studio clinico randomizzato dimostrando che 4 mg di supplemento di acido folico a partire prima del concepimento diminuito il rischio di NTD ricorrente da 71%, equivalente ad un 3.5-fold effetto protettivo. I risultati di questo studio sono stati considerati definitivi nel sostenere l’integrazione di acido folico ad alte dosi tra le donne ad alto rischio per un NTD; tuttavia, la dose di 4 mg era l’unica dose somministrata nello studio. Il razionale del MRC per la selezione di questa dose elevata era basato sui risultati di Laurence et al. e anche la preoccupazione che se dosi più basse sono state selezionate, e i risultati sono stati inconcludenti, allora potrebbero non aver avuto la possibilità di ripetere lo studio con una dose più elevata. Nel 1991, in risposta ai risultati impressionanti dello studio MRC e studi più piccoli, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha raccomandato che le donne con una precedente gravidanza complicata da NTD dovrebbero prendere un supplemento giornaliero di 4 mg di acido folico prima delle gravidanze future. Dato che 4 mg di acido folico è 20 volte la dose giornaliera raccomandata (RDA) per le donne non incinte e altri studi avevano trovato benefici protettivi utilizzando dosi più piccole di acido folico, una nota editoriale nel 1991 ha dichiarato che la dose di 4 mg era “una raccomandazione provvisoria, in attesa di ulteriori ricerche”. Eppure, quasi 30 anni dopo, la raccomandazione rimane. Attualmente, ci sono dati estremamente limitati sull’efficacia dell’integrazione di acido folico al di sopra di ∼1 mg nella prevenzione dei NTD, in particolare tra le donne ad alto rischio. Tra le donne che non sono considerate ad alto rischio, dosi da 400 a 800 µg di acido folico hanno costantemente dimostrato di ridurre efficacemente il rischio di NTD, e dosi superiori a 1 mg non forniscono alcun effetto protettivo aggiuntivo (Tabella 1).

Il metabolismo dell’acido folico suggerisce che 4 mg sono troppi

L’uomo non può produrre folato e deve ottenerlo attraverso la dieta o fonti supplementari. Anche se a volte usato in modo intercambiabile, folato e acido folico non sono sinonimi. Il folato è una vitamina B idrosolubile (vitamina B9) che si trova naturalmente negli alimenti, come legumi, agrumi e verdure a foglia verde. L’acido folico è la forma sintetica e ossidata della vitamina usata negli integratori e negli alimenti fortificati. La biodisponibilità dell’acido folico e del folato è molto diversa. L’acido folico, che è già in una forma attiva di monoglutammato, è quasi completamente biodisponibile, soprattutto se somministrato a stomaco vuoto. Il folato alimentare è presente in forma di poliglutammato e deve essere digerito in monoglutammati prima dell’assorbimento, con conseguente biodisponibilità del ∼50%. Le carenze di micronutrienti (per esempio, lo zinco), le combinazioni di alimenti consumati nel pasto (per esempio, alcol o alimenti ricchi di vitamina C) e i metodi di preparazione degli alimenti (per esempio, crudi contro cotti o lavorati) possono anche influenzare la digestione e l’assorbimento dei folati alimentari.

Le proteine leganti i folati e i meccanismi di riassorbimento tubolare all’interno dei reni, così come l’intestino tenue, trattengono i folati necessari e impediscono le perdite. L’escrezione del folato in eccesso avviene principalmente attraverso le urine sotto forma di cataboliti di folato. Quando l’integrazione di acido folico è eccessiva, l’acido folico non metabolizzato può anche accumularsi nel siero. La dose esatta alla quale questo accade non è nota e può variare da un individuo all’altro. Gli studi condotti su donne non incinte e incinte mostrano che dosi di acido folico superiori a ∼800-1.000 µg/giorno producono livelli rilevabili di acido folico non metabolizzato nei campioni di sangue materno e fetale.

Livelli ottimali di folati per la prevenzione dei difetti del tubo neurale

Sono stati utilizzati diversi metodi, compresi i biomarcatori ematici e urinari, per valutare il catabolismo dei folati e determinare livelli sufficienti di folati per la prevenzione dei NTD durante la gravidanza. Le concentrazioni di folato nei globuli rossi (RBC) sono spesso utilizzate come indicatore primario di folato adeguato, poiché sono correlate con le riserve di folato del fegato e dei tessuti, riflettendo l’assunzione dei 2-3 mesi precedenti. Anche se i livelli di folato nel siero e nel plasma sono utilizzati, non sono considerati misurazioni ideali poiché riflettono solo le assunzioni recenti e possono fluttuare su base giornaliera. Gli studi che hanno studiato le associazioni del rischio di NTD con le concentrazioni di folato RBC mostrano costantemente un rischio sostanzialmente inferiore tra le donne con concentrazioni di 906 nmol/L o superiori. Questa concentrazione è raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per le donne in età riproduttiva per ridurre la prevalenza di NTD.

Gli effetti dell’assunzione di folati sulle concentrazioni di escrezione ematica e urinaria durante la gravidanza sono stati indagati anche da una serie di studi metabolici. Donne incinte (∼2° trimestre) e non incinte sono state alimentate con diete di 450 e 850 µg/giorno di acido folico (fornito come folato alimentare e acido folico sintetico) per 12 settimane. Sono state misurate le concentrazioni di folati RBC, così come i livelli di cataboliti di folati urinari e di omocisteina nel plasma. Tra tutte le donne, sia 450 che 850 µg di acido folico hanno portato a concentrazioni RBC superiori a 906 nmol/L; le concentrazioni RBC medie erano 1.453 (±252) nmol/L e 1.734 (±209) nmol/L per 450 e 850 µg, rispettivamente. I tassi di escrezione urinaria dei cataboliti del folato erano anche simili tra tutte le donne. Tuttavia, soprattutto alla dose più bassa di folato, le donne incinte erano più efficienti nel conservare il folato rispetto alle donne non incinte. Tassi più elevati di escrezione urinaria sono stati osservati tra tutte le donne che hanno ricevuto 850 µg rispetto a 450 µg, suggerendo che i livelli di saturazione del riassorbimento dei folati dalle cellule tubulari prossimali erano stati raggiunti. Inoltre, le concentrazioni di omocisteina nel plasma (alte concentrazioni di omocisteina nel plasma indicano bassi livelli di folato) erano ancora più basse nelle donne incinte rispetto a quelle non incinte, ma non differivano dal livello di integrazione di folato. Questa osservazione suggerisce che sia 450 che 850 µg/giorno di folato soddisfano, o addirittura superano, la dose necessaria per mantenere i livelli di omocisteina nel plasma.

Tossicità potenziale del folato/acido folico

Lo United States Department of Agriculture (USDA) pubblica le assunzioni dietetiche di riferimento per i nutrienti, comprese le RDA e i livelli di assunzione superiore tollerabili (UL). La RDA di folato per le donne in grado di portare avanti una gravidanza è di 400 µg da integratori e/o alimenti fortificati, oltre al consumo di una dieta varia contenente folato alimentare. La RDA di folato durante la gravidanza è di 600 µg. L’USDA definisce l’UL come “il livello più alto di assunzione giornaliera di nutrienti che probabilmente non comporta rischi di effetti negativi sulla salute per quasi tutti gli individui della popolazione generale”. Una preoccupazione per l’eccesso di folato è il potenziale di mascherare ed esacerbare la neuropatia in quelli con carenza di vitamina B12. Sulla base di questo rischio, l’UL di folato durante la gravidanza è di 1 mg da integratori/alimenti fortificati per le donne dai 19 anni in su. L’UL è di 800 µg /giorno per le donne di 14-18 anni.

Ci sono prove limitate e incoerenti per determinare gli effetti avversi di alti livelli di integrazione di acido folico per la madre o il feto. Studi osservazionali hanno riportato un aumento del rischio di palatoschisi, aborto spontaneo, alterazione dello sviluppo psicomotorio e problemi respiratori infantili con l’uso di alte dosi di acido folico. Assunzioni di 800 µg a 5 mg di acido folico da integratori sono stati associati ad un aumento del rischio di sviluppo del cancro e di mortalità.

La fortificazione degli alimenti può contribuire sostanzialmente all’assunzione di folati da parte delle donne e può già fornire acido folico adeguato per prevenire NTD. In una recente analisi delle donne in età riproduttiva (12-49 anni) che hanno partecipato a NHANES 2007-2012, più di tre quarti avevano concentrazioni ottimali di folato RBC di ≥906 nmol/L. Le concentrazioni medie di folato RBC erano più alte tra le donne che riferivano di aver assunto integratori rispetto a quelle che non lo facevano; tuttavia, anche tra chi non assumeva integratori, le concentrazioni medie erano > 900 nmol/L.

Conclusioni e raccomandazioni

La raccomandazione di una dose giornaliera di 4 mg di acido folico per prevenire NTD ricorrenti era arbitraria e ingiustificata 25 anni fa, ma ha continuato come “dogma” anche nella letteratura recente. Attualmente non ci sono prove affidabili che sia più efficace di 1 mg, o anche meno, nella prevenzione di NTD primari e ricorrenti, in particolare nel contesto della fortificazione alimentare. Dato il (1) diminuito tasso di assorbimento di alte dosi di acido folico, (2) la preoccupazione di potenziali effetti negativi sulla salute di alte dosi, e (3) l’aumento del costo degli integratori, è il momento di riconsiderare la raccomandazione della dose di 4 mg.

Si dovrebbe prendere in considerazione di cambiare il protocollo clinico utilizzato per trattare le donne a rischio di NTD ricorrenti per riflettere il bisogno fisiologico individuale di una donna di folati basato sul suo stato di folati. Attualmente, supplementi di acido folico ad alte dosi sono prescritti a tutte le donne a rischio, senza valutazione del loro stato di folato. Proponiamo che i medici misurino le concentrazioni di folati RBC come parte delle cure preconcezionali di routine e prescrivano il livello necessario di integrazione di acido folico (fino a 1,0 mg) in base alle esigenze individuali di una donna, con l’obiettivo di raggiungere concentrazioni di folati ottimali per la prevenzione di NTD. Questo potrebbe essere fatto senza ulteriori informazioni riguardanti l’assunzione di folati/acido folico, la variabilità genetica nel metabolismo dei folati (cioè il genotipo MTHFR), o altri fattori associati ad alto rischio di NTD. Tuttavia, per la maggior parte delle gravidanze non pianificate, dati i livelli adeguati di acido folico documentati nella grande maggioranza delle donne, la stessa dose giornaliera di 400-800 µg sembrerebbe sufficiente anche per i casi di rischio ricorrente. Mentre gli studi clinici per rivalutare la dose di acido folico necessaria per prevenire i NTD ricorrenti nell’era della fortificazione alimentare sarebbero ideali, è improbabile che vengano eseguiti. Pertanto, i professionisti hanno bisogno di una guida su come gestire tali pazienti oggi. La nostra revisione delle prove suggerisce che è ragionevole utilizzare le dosi molto più prontamente disponibili più basse di acido folico.

Disclosure Statement

Gli autori non segnalano conflitti di interesse.

Contatti autore

Articolo / Dettagli di pubblicazione

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Tutti i diritti riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere tradotta in altre lingue, riprodotta o utilizzata in qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico o meccanico, comprese fotocopie, registrazioni, microcopie, o con qualsiasi sistema di archiviazione e recupero delle informazioni, senza il permesso scritto dell’editore.
Dosaggio dei farmaci: Gli autori e l’editore hanno compiuto ogni sforzo per assicurare che la selezione e il dosaggio dei farmaci indicati in questo testo siano in accordo con le raccomandazioni e le pratiche correnti al momento della pubblicazione. Tuttavia, in vista della ricerca in corso, dei cambiamenti nei regolamenti governativi e del flusso costante di informazioni relative alla terapia farmacologica e alle reazioni ai farmaci, il lettore è invitato a controllare il foglietto illustrativo di ogni farmaco per qualsiasi cambiamento nelle indicazioni e nel dosaggio e per le avvertenze e le precauzioni aggiunte. Questo è particolarmente importante quando l’agente raccomandato è un farmaco nuovo e/o poco utilizzato.
Disclaimer: Le dichiarazioni, le opinioni e i dati contenuti in questa pubblicazione sono esclusivamente quelli dei singoli autori e collaboratori e non degli editori e dei redattori. L’apparizione di pubblicità e/o riferimenti a prodotti nella pubblicazione non è una garanzia, un avallo o un’approvazione dei prodotti o servizi pubblicizzati o della loro efficacia, qualità o sicurezza. L’editore e i redattori declinano ogni responsabilità per qualsiasi danno a persone o proprietà derivante da qualsiasi idea, metodo, istruzione o prodotto a cui si fa riferimento nel contenuto o nelle pubblicità.