Introduzione
I prolattinomi, uno degli adenomi ipofisari che sintetizzano la prolattina (PRL), rappresentano fino al 45% di tutti gli adenomi ipofisari e sono altamente associati a sintomi secondo iperprolattinemia nella pratica clinica (1). Nei pazienti con prolattinomi, i sintomi più comuni sono galattorrea o disturbi mestruali nelle donne e perdita della libido e disfunzione erettile negli uomini (2). Secondo le dimensioni del tumore, i prolattinomi sono classificati come microprolattinoma (<10 mm di diametro) o macroprolattinoma (≥10 mm di diametro). I microprolattinomi presentano una secrezione relativamente bassa di PRL e una prognosi migliore, mentre i macroprolattinomi sono più spesso associati a particolari difficoltà di gestione a causa della loro elevata secrezione di PRL e di comportamenti biologici aggressivi (3, 4).
Nella pratica clinica, gli agonisti della dopamina (DAs) sono raccomandati come terapia di prima linea per i pazienti con prolattinomi per controllare il volume del tumore, normalizzare la secrezione di PRL, alleviare i sintomi neurologici e ripristinare le normali funzioni dell’ipofisi (5-7). I trattamenti chirurgici sono considerati come terapia di seconda linea solo per i pazienti che non possono tollerare alte dosi di DAs o che non rispondono alla somministrazione di DAs (5). I trattamenti farmacologici a lungo termine sotto forma di DAs, tra cui bromocriptina (BRC) e cabergolina (CAB), sono altamente efficaci per inibire la proliferazione del tumore nella maggior parte dei casi (8). Tuttavia, ci sono molti pazienti che sono refrattari o intolleranti alle terapie mediche. La ricaduta dell’iperprolattinemia dopo la sospensione del trattamento farmacologico è stata osservata in un certo numero di studi (9-11). Peggio ancora, gli effetti avversi dei DAs sulle valvole cardiache hanno anche suscitato molta attenzione più recentemente (12, 13). Finora, i trattamenti chirurgici sono scelti come terapie di prima linea solo in condizioni speciali come l’apoplessia del tumore pituitario, il deterioramento visivo acuto, l’ipertensione cranica o dopo aver considerato la preferenza del paziente (14, 15). Sulla base del fatto che le moderne tecniche neurochirurgiche per gli approcci ipofisari sono state notevolmente sviluppate negli ultimi decenni, in particolare lo sviluppo della chirurgia transfenoidale endoscopica, il livello di PRL normalizzato e la funzione gonadica ripristinata dopo la resezione completa del tumore sono stati dimostrati in casi emergenti con complicazioni gravi infrequenti (16-18).
Anche se è ben accettato che i prolattinomi rispondono bene al trattamento con DAs e la normalizzazione del livello di PRL può essere raggiunta nella maggior parte dei pazienti durante un lungo intervento, la recidiva di iperprolattinemia in un’alta percentuale di pazienti è stata osservata dopo il ritiro dei farmaci in diversi studi. Perseguendo la migliore prognosi per i pazienti con prolattinomi, le strategie terapeutiche ottimali sono ancora in discussione e potrebbero rappresentare difficoltà per i clinici. Per dare raccomandazioni basate sull’evidenza agli operatori clinici, abbiamo condotto una meta-analisi per confrontare l’efficacia nella normalizzazione a lungo termine della PRL tra il trattamento medico primario e il trattamento chirurgico primario nei pazienti con prolattinomi. Il nostro obiettivo è quello di fornire una possibilità di remissione a lungo termine per il microprolattinoma e il macroprolattinoma.
Metodi
Questo articolo è stato scritto seguendo le linee guida Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (19).
Criteri di ammissibilità
1. Pazienti con diagnosi certa di microprolattinoma o macroprolattinoma. Nessuna restrizione su età e sesso.
2. I pazienti hanno ricevuto trattamenti DAs (limitati a BRC e CAB) o trattamenti chirurgici con vari approcci come terapia di prima linea sono stati inclusi. I pazienti che hanno avuto un trattamento DAs prima della chirurgia sono stati esclusi dal gruppo di chirurgia. I pazienti che hanno avuto un trattamento radio o chirurgico prima dell’intervento DAs sono stati esclusi dal gruppo dei farmaci.
3. Gruppo dei farmaci:
(1) La durata del trattamento era di almeno 2 anni e la normalizzazione della PRL deve essere confermata da dati solidi durante il trattamento (5).
(2) Il periodo di follow-up dei pazienti era di almeno 12 mesi dopo la sospensione del farmaco. Le pazienti che sono rimaste incinte durante questo periodo sono state escluse. Il tasso di remissione dopo la sospensione dei DA dovrebbe essere riportato o può essere calcolato.
(3) Dovrebbero essere fornite informazioni extra come il sesso, l’età, la dose media di DA e la PRL media prima del trattamento.
Gruppo di chirurgia:
(1) Il periodo di follow-up dei pazienti era di almeno 12 mesi dopo l’intervento. Il tasso di remissione a lungo termine dovrebbe essere riportato o calcolato.
(2) Il mantenimento dei DAs dopo l’intervento chirurgico dovrebbe essere menzionato se necessario.
(3) Dovrebbero essere fornite informazioni extra come il sesso, l’età, la dose media di DAs e la PRL media prima dell’intervento. E’ meglio se il tasso di remissione a breve termine immediatamente dopo l’intervento chirurgico è stato riportato.
4. Abbiamo riassunto tutti i tipi di studi compresi i case report con almeno 3 soggetti.
Strategia di ricerca
Le seguenti banche dati sono state ricercate per identificare articoli che trattano prolattinomi trattati con strategie mediche o chirurgiche: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid e Web of Science. Le ricerche sono state effettuate nel luglio 2018, utilizzando “prolattinoma”, “adenoma ipofisario secernente prolattina”, “iperprolattinemia”, “trattamento medico”, “agonista della dopamina” e “trattamento chirurgico” come frasi chiave in varie combinazioni. La strategia di ricerca è stata modificata per adattarsi ad ogni database. Non abbiamo imposto alcuna restrizione linguistica. Abbiamo anche condotto una ricerca manuale delle liste di riferimento di ogni articolo mirato per acquisire ulteriori studi correlati. Al fine di identificare gli studi clinici rilevanti in corso, è stata effettuata anche una ricerca supplementare su ClinicalTrials.gov.
Estrazione degli studi
Qianquan Ma (revisore primario) e Jun Su (revisore secondario) hanno controllato indipendentemente i titoli e gli abstract di ogni articolo trovato nella procedura di ricerca e hanno ottenuto le versioni full-text di tutti gli studi potenzialmente eleggibili. Una volta recuperati gli articoli a testo completo, i revisori hanno controllato nuovamente gli studi e applicato i criteri di ammissibilità per escludere ulteriormente i lavori. Tutti i disaccordi hanno ricevuto il consenso finale dopo diverse discussioni serie tra i revisori. Nei casi in cui gli studi hanno fornito informazioni limitate sull’intervento o sui risultati post-trattamento, gli autori sono stati contattati per fornire i dati in dettaglio. L’estrazione completa dei dati nel foglio di estrazione dei dati è stata completata dopo che i revisori hanno identificato indipendentemente i casi da ogni articolo mirato e hanno raggiunto un accordo finale. Il modulo di estrazione dei dati conteneva le seguenti informazioni sui pazienti arruolati, gli interventi terapeutici, gli esiti clinici e le misure di qualità dello studio.
Analisi statistica
I dati sono presentati come frequenze, come media ± deviazione standard o come mediana (range). Il test Kolmogorov-Smirnov a 1 campione è stato eseguito per esaminare se i campioni si sono distribuiti normalmente. Le differenze di sesso, età, livello medio di PRL prima del trattamento e tasso di remissione a lungo termine sono state stimate mediante il test Mann-Whitney-U. I diagrammi di foresta sono stati eseguiti utilizzando il software R versione 3.4.0 e il pacchetto “Meta”. Tutte le altre analisi statistiche sono state eseguite utilizzando un software statistico commerciale (IBM SPSS Statistics 24.0). Un valore di P < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Risultati
Risultati della ricerca
I risultati della nostra strategia di ricerca sono mostrati nella Figura 1. Le pubblicazioni potenzialmente rilevanti sono state identificate attraverso la ricerca della letteratura da più banche dati prima di luglio, 2018. Sulla base della scansione rapida dei titoli e degli abstract degli articoli, abbiamo identificato 76 articoli come potenziali obiettivi per ulteriori analisi full-text. C’erano 8 articoli senza testo completo e la maggior parte di essi erano registrati esclusivamente nel database EMBASE. Dopo una valutazione dettagliata dei criteri di ammissibilità, 13 pubblicazioni con un totale di 809 pazienti sono state incluse nella meta-analisi finale (9-11, 20-29). I dettagli dei 13 articoli sono riassunti nella tabella 1.
Figura 1. Diagramma di flusso della ricerca della letteratura e della selezione degli studi.
Tabella 1. Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi.
Esiti clinici degli interventi
Per valutare le potenziali fonti di eterogeneità, abbiamo condotto il test Mann-Whitney-U per i fattori tra la coorte dei farmaci e la coorte degli interventi. Nessuna differenza statistica è stata trovata in età, sesso e livelli PRL pre-trattamento (Tabella 1).
Medicazione vs. Chirurgia come trattamento di prima linea sul tasso di remissione a lungo termine di tutti i prolattinomi
A causa dell’elevata eterogeneità della dimensione dell’effetto nella coorte dei farmaci (I2 = 70%, P < 0,01), il modello di effetti casuali è stato utilizzato per la meta-analisi. I risultati sono mostrati nella figura 2. Il tasso di remissione a lungo termine è stato del 52% (95% CI: 0,43-0,61) nei pazienti trattati con DAs rispetto all’88% (95% CI: 0,82-0,92). Una differenza significativa è stata trovata tra i due gruppi (P = 0,001), Tabella 2.
Figura 2. Trame forestali che descrivono gli effetti dei farmaci rispetto alla chirurgia come trattamento di prima linea sul tasso di remissione a lungo termine di tutti i prolattinomi. (A) Tasso di remissione a lungo termine nella coorte dei farmaci per tutti i prolattinomi. (B) Tasso di remissione a lungo termine nella coorte di chirurgia per tutti i prolattinomi.
Tabella 2. Differenze nel tasso di remissione a lungo termine di PRL tra farmaci e chirurgia.
Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Microprolactinomas
L’elevata eterogeneità è stata rilevata anche nella coorte dei farmaci (I2 = 61%, P = 0.03), quindi abbiamo scelto il modello di effetti casuali per l’analisi. I risultati nella Figura 3 hanno indicato un più alto tasso di remissione a lungo termine nella coorte chirurgia, 91% (95% CI: 0,84-0,95) rispetto alla coorte DAs, 60% (95% CI: 0,50-0,69). Nel frattempo, una differenza significativa è stata mostrata nella tabella 2 (P = 0,002).
Figura 3. Trame forestali che descrivono gli effetti dei farmaci rispetto alla chirurgia come trattamento di prima linea sul tasso di remissione a lungo termine dei microprolattinomi. (A) Tasso di remissione a lungo termine nella coorte dei farmaci per i microprolattinomi. (B) Tasso di remissione a lungo termine nella coorte di chirurgia per i microprolattinomi.
Medication vs. Surgery as First-Line Treatment on the Long-Term Remission Rate of Macroprolactinomas
Nessuna eterogeneità è stata trovata negli studi (I2 = 0%, P = 0.45; I2 = 0%, P = 0.74). Il modello a effetti casuali è stato analizzato per questa ricerca. I dati nella Figura 4 hanno mostrato risultati coerenti con tutti e microprolattinomi. Una prognosi migliore è stata identificata nella coorte di chirurgia, 77% (95% CI: 0,66-0,86) rispetto alla coorte di farmaci, 43% (95% CI: 0,36-0,49). C’è anche una differenza significativa mostrata nella tabella 2 (P = 0,003).
Figura 4. Trame forestali che descrivono gli effetti dei farmaci rispetto alla chirurgia come trattamento di prima linea sul tasso di remissione a lungo termine dei macroprolattinomi. (A) Tasso di remissione a lungo termine nella coorte dei farmaci per i macroprolattinomi. (B) Tasso di remissione a lungo termine nella coorte di chirurgia per i macroprolattinomi.
Rischio di Bias
L’influenza del singolo studio sul rischio complessivo è stata valutata graficamente usando i diagrammi a imbuto. La forma ad imbuto con l’apice vicino alla simmetria, che indicava che nessuno studio aveva un grande impatto sui risultati. Tuttavia, il numero relativamente basso di pubblicazioni nella coorte chirurgica può portare a un rischio di bias. Gli studi non disponibili senza full-text potrebbero essere un altro motivo di rischio di bias.
Discussione
I trattamenti più comunemente raccomandati per i prolattinomi sono CAB e BRC. Entrambi i due farmaci sono caratterizzati per attivare il recettore della dopamina espresso sulle cellule di prolattinoma, quindi causano la morte cellulare, diminuiscono il metabolismo cellulare e inibiscono la produzione e la secrezione di PRL (30, 31). È stato dimostrato che la CAB è più efficace e meglio tollerata della BRC con una minore frequenza di dosaggio (32, 33). Tuttavia, nei pazienti con trattamento a lungo termine di DAs, a parte gli effetti avversi ben noti come mal di testa, vertigini, nausea e vomito, la preoccupazione di un aumento del rischio di anomalie della valvola cardiaca è emerso di recente (34, 35). Nonostante la somministrazione di DAs sia stata applicata in pazienti con prolattinomi con grande successo, non pochi pazienti sono stati segnalati per sperimentare la ricomparsa di iperprolattinemia dopo la sospensione dei farmaci, anche se hanno soddisfatto rigorosi criteri di interruzione durante la durata del trattamento (9, 10, 25). Ottenendo un trattamento DAs sufficiente per 2 anni con livello normalizzato di PRL e riduzione evidente della massa tumorale (50% o più), ci sono ancora possibilità per la recidiva di iperprolattinemia dopo la sospensione dei farmaci, il che suggerisce che il trattamento farmacologico non può garantire una remissione a lungo termine anche nei responders alle terapie DAs. Finora, la chirurgia ipofisaria è accettata come trattamento di seconda linea nei non rispondenti alla terapia medica o in coloro che non possono tollerare gli effetti collaterali dei DAs. È anche considerata come terapia di prima linea in condizioni speciali come l’emorragia intratumorale o l’apoplessia (36). Data la crescita avanzata della neurochirurgia moderna, in particolare lo sviluppo delle tecniche transfenoidali endoscopiche, una maggiore estensione della resezione e una maggiore sicurezza possono essere ottenute grazie al più ampio campo di visualizzazione durante le operazioni. L’approccio endoscopico offre una resezione più efficace e più sicura del tessuto tumorale con una vista ravvicinata superiore e una visione allargata all’interno dell’area chirurgica. In questo modo, più tessuto nervoso normale può essere identificato e preservato durante la manipolazione (37). Tassi più alti di ripristino ormonale e di miglioramento visivo, e una minore incidenza di complicazioni postoperatorie hanno indicato che la moderna chirurgia ipofisaria efficace può essere una strategia alternativa per la gestione dei prolattinomi (21, 38). Inoltre, le prove hanno dimostrato che i tassi di guarigione chirurgica sono più bassi nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento DAs prima dell’operazione, probabilmente a causa della fibrosi tumorale indotta dal farmaco (39, 40). Da questo punto di vista, abbiamo motivi per considerare, tra i farmaci e la chirurgia, quale sia la scelta ottimale per i prolattinomi, in particolare per i pazienti con microprolattinomi e basso livello di PRL.
Per confrontare direttamente i tassi di remissione a lungo termine del trattamento farmacologico rispetto al trattamento chirurgico, abbiamo condotto una meta-analisi nei pazienti che hanno ricevuto la chirurgia come terapia di prima linea e nei pazienti trattati con DAs come terapia di prima linea. Nella coorte dei farmaci, abbiamo selezionato i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di sospensione dei farmaci, indicando che erano sensibili ai DAs e hanno raggiunto la normalizzazione del livello di PRL nelle procedure di trattamento. Pertanto, i pazienti con resistenza o intolleranza alle terapie farmacologiche sono stati esclusi da questo studio. Il nostro scopo in questo studio era quello di stimare la prognosi nei pazienti accettati da diversi interventi, quindi il tasso di remissione a lungo termine era la misura esclusiva. Sorprendentemente, i risultati di questa analisi collettiva hanno mostrato che i tassi di remissione a lungo termine della coorte chirurgica erano significativamente più alti non solo nei prolattinomi complessivi, ma anche nei microprolattinomi e nei macroprolattinomi, rispettivamente. Nel nostro studio, il tasso di remissione del 91% è leggermente superiore ai tassi di remissione chirurgica precedentemente riportati dall’82 all’86% per i pazienti con microprolattinomi (41-44). Il tasso di remissione del 77% è quasi simile ai dati riportati per i pazienti con macroprolattinomi, che vanno dal 48 al 76% (45-47). Nessuno dei due studi della coorte chirurgica ha mostrato una mortalità. Il diabete insipido transitorio, la rinorrea del liquido cerebrospinale, la perdita della vista e la paresi dell’oculomotore e del nervo abducente sono state le principali morbosità in bassa frequenza. L’ipocorticismo postoperatorio in pochi pazienti è stato anche registrato in alcuni studi. Anche se il risultato clinico a lungo termine delle terapie principalmente chirurgiche era significativamente migliore rispetto alle terapie principalmente DAs, la maggior parte degli studi nella nostra coorte chirurgica ha menzionato il contributo irrinunciabile del trattamento DA per i pazienti con livello PRL incontrollato dopo l’operazione, il che ha dimostrato la necessità di una strategia multiterapeutica in alcuni casi. Considerando che quasi il 10-20% dei pazienti non risponde al trattamento con DAs in termini di normalizzazione della PRL o è intollerante agli effetti collaterali (48, 49), e che questa porzione di pazienti è stata esclusa dalla nostra coorte farmacologica, i tassi totali di remissione clinica nei pazienti trattati con DAs come terapie di prima linea devono essere ancora inferiori ai risultati del nostro studio. Inoltre, un’altra ricerca ha dimostrato la connessione dell’alto tasso di remissione chirurgica con i livelli preoperatori di RRL. Il 92% dei pazienti con livelli preoperatori di PRL < 100 ng/ml e il 75% dei pazienti con livelli preoperatori di PRL tra 101 e 200 ng/ml hanno avuto una prognosi clinica promettente, mentre solo il 37% dei pazienti con livelli preoperatori di PRL >200 ng/ml hanno ottenuto risultati chirurgici positivi (50). A questo proposito, è ragionevole per il neurochirurgo esperto e pratico raccomandare la gestione chirurgica come opzione primaria per ottenere una migliore prognosi a lungo termine, soprattutto nei pazienti con microprolattinomi o basso livello PRL preoperatorio. Il mantenimento o meno dei DAs dovrebbe dipendere dal livello postoperatorio di PRL.
Di recente, alcuni studi hanno anche eseguito analisi per confrontare l’impatto delle due strategie sul costo complessivo del trattamento e sulla qualità della vita dei pazienti con prolattinomi. I dati dell’analisi costo-efficacia hanno rivelato che i farmaci erano più costosi e meno efficaci della chirurgia nei giovani pazienti con microprolattinomi con un’aspettativa di vita >10 anni (51). Un altro studio ha ulteriormente realizzato l’analisi di sensibilità e ha dimostrato che la chirurgia era un trattamento più conveniente per i prolattinomi rispetto alla gestione medica o a un’ampia gamma di caratteristiche dei pazienti (52). Nel frattempo, altri studi hanno dimostrato che i pazienti trattati chirurgicamente avevano una qualità di vita simile rispetto ai controlli sani (53), mentre la qualità di vita è compromessa nei pazienti trattati con DAs, in particolare a causa di un aumento dell’ansia e della depressione (54, 55).
Limitazioni
È necessario menzionare le limitazioni di questa meta-analisi. In primo luogo, poiché sono stati pubblicati pochi studi incentrati sul trattamento chirurgico di prima linea dei prolattinomi, il numero di pazienti nella coorte di chirurgia era molto inferiore alla coorte di farmaci. Anche se i tassi di remissione a lungo termine sono molto più alti nei pazienti trattati con la chirurgia, ci sono possibilità di esistenza di distorsioni dovute alla dimensione relativamente piccola del campione, soprattutto nel sottogruppo dei macroprolattinomi. I bias di pubblicazione possono anche esistere dagli studi originali. In secondo luogo, i dettagli della somministrazione post-operatoria di DAs nella coorte chirurgica non erano chiari, quindi è impossibile per noi confrontare la dose esatta e il tempo di durata nei pazienti che ricevono DAs dopo gli interventi chirurgici e nei pazienti che accettano DAs come trattamento di prima linea. Questi problemi evidenziano l’importanza di valutare il trattamento con DA rispetto alla chirurgia transfenoidale per quanto riguarda i tassi di remissione a lungo termine, gli effetti avversi dei farmaci e le complicazioni chirurgiche in uno studio clinico randomizzato tra i pazienti con prolattinomi. In terzo luogo, poiché abbiamo escluso il gruppo di pazienti intolleranti o resistenti alle terapie con DAs nella coorte medica, i tassi di remissione a lungo termine nel nostro studio non possono rappresentare i tassi di remissione generale. I tassi di remissione generale nei pazienti con trattamento farmacologico dovrebbero essere ancora più bassi del nostro studio. In quarto luogo, anche se abbiamo considerato l’intervento chirurgico può essere la prima opzione per i pazienti, c’è una mancanza di standardizzazione dell’indicazione chirurgica nel nostro studio. Ulteriori indagini sono giustificate per identificare questo tipo di informazioni in dettaglio. Quinto, a causa della limitazione delle informazioni di dettaglio, i prolattinomi sono stati divisi solo in sottogruppi di micro e macro. La definizione di prolattinomi giganti non è stata applicata in questo studio, con conseguente mancanza di piena comprensione di questo tipo di prolattinomi invasivi. Ulteriori indagini sono necessarie per illustrare la migliore strategia terapeutica contro i prolattinomi giganti.
Conclusione
Insieme, la moderna chirurgia transfenoidale può essere ottimale in termini di tasso di remissione a lungo termine e quindi sembra una strategia alternativa ragionevole soprattutto nei pazienti con microprolattinomi. Inoltre, gli interventi chirurgici sono riportati anche a beneficio dei costi economici e della qualità della vita dei pazienti. Dopo aver ricevuto il trattamento chirurgico di prima linea, la somministrazione di DAs dovrebbe essere considerata in base al livello PRL postoperatorio per ottenere i migliori risultati clinici.
Contributi degli autori
QM, JS e QL hanno concepito e progettato gli esperimenti. QM, JS, YL e ML hanno eseguito gli esperimenti. YL, JW e QM hanno analizzato i dati. QM, JW, JS e WL hanno scritto il manoscritto. QL ha supervisionato l’intero lavoro. QM, JS, YL, JW, WL, ML, e QL fornito l’approvazione finale per la versione da pubblicare.
Finanziamento
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Key Technology Research and Development Program del Ministero della Scienza e della Tecnologia della Cina (numero di borsa 2014BAI04B01) e la National Natural Science Foundation della Cina (numero di borsa 31771630).
Conflict of Interest Statement
Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.
Acknowledgments
Tutti i collaboratori di questo studio sono inclusi nella lista degli autori.
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