Frontiers in Oncology

Tabella 1

Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti, caratteristiche istopatologiche, radiografia ed esiti.

TABELLA 2

Tabella 2. Confronto tra pazienti con meningiomi ricorrenti vs. meningiomi non ricorrenti.

TABELLA 3

Tabella 3. Analisi di regressione di Cox per la recidiva.

FIGURA 1

Figura 1. Curve di Kaplan Meier dei fattori di rischio per la recidiva del meningioma di grado I WHO. (A) atipia nucleare (linea blu) vs. nessuna atipia nucleare (linea rossa) (X2 = 2.21, p = 0.137). (B) Posizione del tumore nella fossa posteriore (linea blu) rispetto ad altre posizioni (linea rossa) (X2 = 10.36, p = 0.001). (C) Indice MIB-1 >4,5% (linea blu) vs. ≤4,5% (linea rossa) (X2 = 6,17, p = 0,013). (D) STR (linea blu) vs. GTR (linea rossa) (X2 = 10.46, p = 0.001).

TABELLA 4

Tabella 4. Due modelli logistici binari multivariati a probabilità inversa sono stati utilizzati per identificare i predittori di recidiva precoce e post-mediana (Tabella 5). I predittori indipendenti di recidiva tumorale precoce includevano l’atipia nucleare all’istopatologia (OR = 6.45, CI 1.34-31.07, p = 0.020) e STR (OR = 8.92, CI 2.18-36.46, p = 0.002). L’unico predittore indipendente di recidiva post-mediana era l’indice MIB-1 (OR = 1,24, CI 1,05-1,45, p = 0,010), anche se la posizione della fossa posteriore si avvicinava alla significatività (OR = 4,42, CI 0,954-20,49, p = 0,058; Tabella 5).

Analisi ricorsiva del partizionamento della recidiva

RPA è stata eseguita per identificare i fattori di rischio chiave della recidiva del meningioma (Figura 2). Coerentemente con l’analisi di cox-regressione, STR era la prima partizione nel predire la recidiva complessiva: Il 18,6% dei pazienti con una resezione STR è recidivato rispetto al 6,5% con una GTR. Il successivo nodo decisionale all’interno dei soli pazienti GTR ha coinvolto un cutoff MIB-1 del 4,5%, poiché il 18,8% dei pazienti con un MIB-1 >4,5% è recidivato rispetto al 3,3% dei pazienti con un MIB-1 ≤4,5% (Figura 2A). Per quanto riguarda specificamente la recidiva post-mediana, la RPA ha identificato il primo nodo decisionale con un cutoff MIB-1 del 5,83%: Il 22,2% dei pazienti con MIB-1 >5,83% si è ripresentato contro il 3,3% dei pazienti con un MIB-1 ≤5,83%. Il successivo nodo decisionale ha utilizzato una localizzazione del tumore della fossa posteriore: Il 13,3% dei pazienti con un tumore della fossa posteriore si è ripresentato rispetto al 2,5% delle altre sedi tumorali (Figura 2B). La RPA per la recidiva precoce ha identificato l’estensione della resezione come nodo decisionale primario: L’11,6% dei pazienti con STR si è ripresentato rispetto al 2,0% dei pazienti con GTR. Il seguente nodo decisionale ha utilizzato la posizione falx o parasagittale: Il 36,4% dei tumori falx o parasagittali si è ripresentato contro l’8,1% delle altre sedi tumorali (Figura 2C).

Discussione

Risultati chiave

La recidiva del meningioma di grado I dell’OMS è indipendentemente associata all’indice MIB-1, alla localizzazione posteriore della fossa tumorale, alla presenza di atipia nucleare e alla STR. Più specificamente, un indice MIB-1 del 4,5% è stato identificato come un cutoff clinicamente rilevante nella stratificazione del rischio per i pazienti con meningioma di grado I dell’OMS dopo la GTR. I pazienti con un indice MIB-1 >4,5% e GTR del loro meningioma di grado I WHO avevano un rischio di recidiva simile a quello dei pazienti con una STR. Ulteriori analisi hanno evidenziato il MIB-1 come fattore critico associato alla recidiva post-mediana, mentre l’estensione della resezione era il driver principale della recidiva precoce.

Predittori di recidiva del meningioma di grado I WHO

Studi precedenti hanno valutato in modo simile la relazione tra caratteristiche istopatologiche, caratteristiche cliniche e recidiva in tutti i gradi WHO di meningioma. In uno studio di 901 pazienti (716 WHO Grade I, 174 Grade II e 11 Grade III), Gousias et al. dimostrano un maggior rischio di recidiva nei meningiomi con un indice MIB-1 di >10%, un grado WHO più alto, dimensioni del tumore >6 cm, localizzazione petroclivale o del seno cavernoso e molteplicità (11). Tuttavia, Gousias et al. non hanno valutato la relazione tra la presenza di caratteristiche atipiche sull’istologia e la recidiva del tumore. Nei meningiomi di grado I dell’OMS in particolare, Marciscano et al. hanno utilizzato una coorte di 148 pazienti con meningioma di grado I dell’OMS con analisi patologica completa per identificare le variabili associate alla recidiva, con particolare attenzione all’impatto delle caratteristiche patologiche atipiche sul rischio di recidiva (9). È interessante notare che essi identificano la presenza di caratteristiche atipiche come un fattore di rischio indipendente oltre all’indice MIB-1 >3% e alla resezione Simpson. Il nostro studio evidenzia analogamente la GTR chirurgica e l’atipia nucleare, una caratteristica atipica, come predittori indipendenti di recidiva (tabella 3), anche se abbiamo valutato ogni caratteristica atipica in modo indipendente. Consideriamo anche la posizione del tumore nel nostro modello di cox-regressione, identificando ulteriormente la posizione della fossa posteriore del tumore come un fattore di rischio indipendente di recidiva. Mentre Marciscano et al. non hanno incluso la localizzazione del tumore nella loro analisi dei predittori di progressione, Gousias et al. dimostrano similmente la localizzazione petroclivale del tumore come fattore di rischio per la recidiva, anche se quando si considerano tutti i gradi di meningioma WHO (9, 11). Il maggior rischio di recidiva associato alla localizzazione della fossa posteriore può essere dovuto alla maggiore prevalenza di mutazioni NF2 nella fossa posteriore (14, 15, 20), anche se non siamo in grado di esplorare completamente questo dato che non eseguiamo abitualmente test genetici del meningioma nel nostro istituto. In ogni caso, ulteriori studi con coorti di pazienti con meningioma di grado I WHO più grandi sono necessari per indagare questa relazione.

Indice MIB-1 e recidiva di meningioma di grado I WHO

Similmente agli studi precedenti (9, 11, 13, 21) abbiamo anche valutato la relazione tra l’indice MIB-1 di un tumore e il suo rischio di recidiva. Abbiamo prima valutato l’indice MIB-1 in un modello di cox-regressione per la recidiva globale, come precedentemente discusso. In accordo con gli studi precedenti, abbiamo trovato che un indice MIB-1 più alto era indipendentemente associato a un aumento del rischio complessivo di recidiva. Date le discrepanze nei valori di cutoff per MIB-1 tra la letteratura e la variabilità interlaboratorio, abbiamo inizialmente valutato MIB-1 come una variabile continua. Abbiamo poi cercato di determinare il cutoff per l’indice MIB-1 nella nostra popolazione di pazienti utilizzando la RPA per modellare la recidiva complessiva, che ha identificato un valore cutoff di MIB-1 del 4,5% nei pazienti con GTR (Figura 2A). È interessante notare che questi pazienti avevano un rischio di recidiva simile a quello dei pazienti con una STR, dimostrando l’utilità del MIB-1 nei pazienti dopo la GTR. Perry et al. identificano analogamente un indice MIB-1 del 4,2% come associato alla recidiva dopo GTR su analisi univariata, anche se quando si considerano tutti i gradi di meningioma (22).

Il tasso di recidiva del 18,8% nei pazienti con una GTR e MIB-1 >4,5%, evidenzia la necessità di una stretta sorveglianza di questi pazienti o anche la considerazione della radioterapia adiuvante, a seconda delle preferenze del paziente. La radioterapia adiuvante dopo la resezione per il meningioma di grado I dell’OMS ha dimostrato di ridurre la recidiva, specialmente dopo la STR (23-25), anche se l’osservazione dopo la STR rimane la pratica standard (8). In uno studio su 92 meningiomi di grado I WHO, Soyuer et al. hanno dimostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 91% nei pazienti che hanno ricevuto una radioterapia adiuvante dopo una STR, che era significativamente superiore al 38% di PFS nei pazienti che non avevano ricevuto radioterapia adiuvante (24). Poiché i pazienti del nostro studio con una STR avevano un rischio di recidiva simile a quelli con una GTR e MIB-1 >4,5%, la radioterapia adiuvante per entrambi i gruppi può essere ragionevole. Tuttavia, sono necessari studi più ampi per convalidare ulteriormente il nostro cutoff MIB-1 e le implicazioni cliniche associate. Sono necessari anche studi prospettici che indaghino l’uso della radioterapia adiuvante nei meningiomi di grado I dell’OMS.

Predittori di recidiva precoce e post-mediana del meningioma di grado I dell’OMS

Data la tendenza a una recidiva più tardiva nei pazienti con un MIB elevato >4.5% (Figura 1C), abbiamo quindi cercato di indagare le differenze nei predittori tra i pazienti che si sono ripresentati presto (definito come entro 2 anni dal trattamento) o post-mediana (quelli che si sono ripresentati >2 anni dopo il trattamento). Pochi studi in letteratura hanno indagato i predittori di recidiva precoce nei meningiomi. Uno studio di Budohoski et al. identifica la localizzazione parafalcale, la STR e l’edema peritumorale all’imaging radiografico come predittori di recidiva precoce in una coorte di 220 meningiomi atipici (26). Uno studio simile di Maillo et al., in meningiomi di grado I dell’OMS, utilizza l’ibridazione di fluorescenza in situ (FISH) e le caratteristiche patologiche per identificare i fattori di rischio per la recidiva precoce (definita come 2,5 anni dopo il trattamento) e ha trovato dimensioni maggiori del tumore, anomalie del cariotipo, età del paziente e anomalie del cromosoma 10 per essere associati a un aumento del rischio di recidiva (19). Tuttavia, gli autori non hanno considerato la presenza di atipia sulla patologia o l’indice MIB-1. Utilizzando una coorte di pazienti con meningioma di grado I dell’OMS con dati patologici e clinici più granulari, abbiamo identificato l’estensione della resezione e l’atipia nucleare sulla patologia come predittori indipendenti di recidiva precoce sulla modellazione di regressione logistica binaria (Tabella 5). La RPA ha rivelato allo stesso modo l’importanza dell’estensione della resezione nella stratificazione del rischio per i pazienti con recidiva precoce (Figura 2C). È interessante notare che ha anche evidenziato l’aumento del rischio associato alla localizzazione falx/parasagittale del tumore, corrispondente ai risultati di Budohoski et al. (26). L’unico predittore significativo di recidiva post-mediana del tumore sulla modellazione di regressione logistica binaria era l’indice MIB-1, anche se la posizione della fossa posteriore del tumore si avvicinava alla significatività. Questo è stato ulteriormente dimostrato su RPA (Figura 2B). Sorprendentemente, l’estensione della resezione non era un predittore indipendente di recidiva post-mediana, poiché la maggior parte delle recidive post-mediane era stata sottoposta a una GTR. Le recidive post-mediane possono evidenziare una categoria di meningioma di grado I dell’OMS che è molecolarmente più aggressiva e recidiva nonostante la GTR, dato il loro elevato indice MIB-1 e la posizione della fossa posteriore. Le recidive precoci sono significativamente più influenzate dall’estensione della resezione e, di conseguenza, probabilmente rappresentano la crescita continua del tumore residuo rispetto alla recidiva del precedente tumore completamente resecato, come visto nelle recidive post-mediane. Quindi, i nostri risultati rappresentano potenzialmente due diversi sottotipi di meningioma di grado I dell’OMS. Tuttavia, studi futuri con coorti di pazienti più grandi e dati molecolari del tumore sono necessari per indagare ulteriormente le differenze sottostanti nelle alterazioni molecolari tra recidive precoci e post-mediane.

Limitazioni

Le limitazioni del nostro studio includono la sua natura retrospettiva e la bassa incidenza di recidiva. Il nostro studio include anche pazienti che iniziano nel 2007 e, di conseguenza, abbraccia entrambi gli schemi di classificazione WHO CNS del 2007 e del 2016. Tuttavia, l’unico cambiamento significativo tra le due classificazioni è stata l’aggiunta dell’invasione cerebrale come unico criterio per lo stato di grado II dell’OMS. Solo due dei pazienti inclusi nella nostra coorte avevano un’invasione cerebrale notata sull’analisi patologica, e nessuno dei due pazienti si è ripresentato. Di conseguenza, non crediamo che l’inclusione dei pazienti classificati secondo lo schema di classificazione del 2007 abbia avuto un impatto significativo sui nostri risultati. Inoltre, il nostro studio si basa sui rapporti patologici dopo la resezione iniziale, senza una revisione centrale dei vetrini patologici. Questo può portare a una maggiore variabilità nelle variabili patologiche, come l’atipia nucleare e altri risultati patologici simili che possono dimostrare una variabilità interosservatore (27, 28). Tuttavia, il MIB-1 è una misura relativamente oggettiva con una minore variabilità inter-osservatore tra patologi che utilizzano lo stesso metodo all’interno di un laboratorio di patologia (29). Anche i modelli di pratica relativi al test MIB-1 sono cambiati durante il periodo dello studio, passando dalla preferenza del singolo patologo, che variava a seconda del patologo, al test in tutti i pazienti. I fattori considerati dai patologi quando hanno deciso di effettuare il test MIB-1 hanno incluso le caratteristiche atipiche incluse nel nostro studio, riducendo così il loro potenziale impatto sui nostri risultati. Inoltre, tutti i meningiomi inclusi nel nostro studio sono WHO Grade I. Di conseguenza, crediamo che qualsiasi bias introdotto nello studio basato su questi cambiamenti nei modelli di pratica sia minimo. Infine, mentre includiamo caratteristiche cliniche e patologiche dettagliate, la nostra coorte di pazienti manca di informazioni riguardanti i cambiamenti genetici e molecolari del tumore, che hanno dimostrato di avere un impatto significativo sugli esiti del tumore (15, 30-32). Pertanto, rimane la necessità di ulteriori grandi studi multi-istituzionali con dati molecolari/genetici in aggiunta alle tradizionali variabili patologiche e cliniche nel predire la recidiva globale dei meningiomi di grado I dell’OMS. Questo include la considerazione di prognosticatori molecolari/genetici, come i modelli di metilazione genome-wide (33, 34), mutazioni del promotore TERT (35), e ulteriori dati molecolari del tumore. Dati i nostri risultati, le indagini future sui predittori genetici/molecolari, clinici e patologici unici di recidive precoci e successive sono garantite anche, dato il potenziale impatto sul processo decisionale terapeutico da parte dei medici.

Nonostante, il nostro studio fornisce una visione dettagliata dei predittori clinici e istopatologici di recidiva, in particolare nei meningiomi di grado I dell’OMS. Inoltre, identifichiamo i pazienti con un MIB-1 >4,5% come ad alto rischio di recidiva dopo GTR. Sfruttiamo anche i nostri dati per fornire informazioni sulle differenze tra le recidive di meningioma di grado I dell’OMS precoce e post-mediano, identificando potenzialmente diversi sottogruppi molecolari di meningioma di grado I dell’OMS. I nostri risultati suggeriscono che i pazienti con un indice MIB-1 elevato e un’atipia nucleare all’analisi patologica, la posizione della fossa posteriore del loro tumore e la STR sono a più alto rischio di recidiva e dovrebbero essere considerati per un follow-up più attento o anche per una radioterapia adiuvante. Inoltre, i pazienti con un MIB-1 superiore al 4,5% sono a rischio di recidiva simile a quelli che hanno subito una STR dei loro tumori e dovrebbero anche essere potenzialmente considerati per una radioterapia adiuvante.

Conclusione

Si riscontra una scarsità di letteratura sui predittori specifici di recidiva nei meningiomi di grado I dell’OMS. I risultati di questo studio evidenziano la localizzazione del tumore nella fossa posteriore, l’indice MIB-1, l’atipia nucleare e l’estensione della resezione come indipendentemente associati alla recidiva dei meningiomi di grado I. Dimostriamo anche che i pazienti con un MIB-1 >4,5% e GTR hanno un rischio di recidiva simile ai pazienti con una STR. Infine, l’analisi differenziale delle recidive precoci e post-mediane ha rivelato l’associazione dell’indice MIB-1 e della localizzazione della fossa posteriore nelle recidive post-mediane, mentre le recidive precoci erano più significativamente influenzate dall’estensione della resezione. Sono necessari ulteriori studi che convalidino i nostri risultati e includano dati molecolari/genetici per identificare ulteriori predittori di recidiva nei meningiomi di grado I dell’OMS. Tali studi potrebbero fornire un quadro più accurato per stratificare il rischio dei pazienti e aiutare il processo decisionale terapeutico, compreso il potenziale per la radioterapia adiuvante.

Data Availability Statement

I dati grezzi che supportano le conclusioni di questo articolo saranno resi disponibili dagli autori, senza indebite riserve.

Ethics Statement

Gli studi che coinvolgono partecipanti umani sono stati esaminati e approvati dal UCSF Institutional Review Board. Il consenso informato scritto per la partecipazione non è stato richiesto per questo studio in conformità con la legislazione nazionale e i requisiti istituzionali.

Contributi degli autori

AH: concettualizzazione, metodologia, analisi formale, indagine, scrittura-bozza originale, scrittura-revisione e modifica, e visualizzazione. JY: concettualizzazione, metodologia, e scrittura-revisione ed editing. IK e SS: indagine. J-SC: visualizzazione e analisi formale. DR e MM: revisione scritta e editing. SM: revisione scritta e editing, concettualizzazione e metodologia. MA: revisione scritta, editing e supervisione. Tutti gli autori hanno contribuito all’articolo e hanno approvato la versione presentata.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di qualsiasi relazione commerciale o finanziaria che potrebbe essere interpretata come un potenziale conflitto di interessi.

Il revisore BB ha dichiarato una co-autorità passata con gli autori DR, MM, e SM all’editore di gestione.