Frontiers in Pediatria

Introduzione

I difetti del tubo neurale (NTD) sono il più comune difetto di nascita del sistema nervoso centrale e si verificano in un range di 0,5-10 o più su 1.000 nati vivi in tutto il mondo (1). NTD è una condizione multifattoriale derivante dalla mancata chiusura del tubo neurale embrionale. I fenotipi clinici di NTD dipendono dai punti di chiusura del tubo neurale embrionale (2), per cui i risultati craniorachischisis nell’esposizione simultanea del cervello e del midollo spinale. L’anencefalia è dovuta alla mancata chiusura del mesencefalo e/o del proencefalo, con conseguente esposizione del cervello (1, 3). Sia la craniorachisi che l’anencefalia sono incompatibili con la vita postnatale. La spina bifida è dovuta alla mancata chiusura del tubo neurale spinale (1). La maggior parte della spina bifida sono NTD non sindromici (4). La spina bifida sindromica che è NTD accompagnata da altri disturbi associati può includere la sindrome di Jarcho-Levin (5), l’eterotassia X-linked (6), la sindrome di DiGeorge (7), così come la sindrome di Turner (8) come esempi dei problemi genetici associati alla spina bifida sindromica che rappresenta meno del 10% degli NTD (4, 9).

Di tutti i tipi di NTD, la spina bifida è nota per essere il tipo più comune e i pazienti con spina bifida hanno una maggiore possibilità di sopravvivenza (10). È causata dalla mancata chiusura del tubo neurale spinale al 28° giorno circa della gestazione umana (11). La spina bifida può apparire in due forme: spina bifida occulta e spina bifida aperta. La spina bifida occulta è una forma chiusa di spina bifida dove la lesione è coperta dalla pelle e il midollo spinale non è esposto (4). Nel frattempo, la spina bifida aperta si verifica quando il midollo spinale è esposto al suo ambiente circostante con o senza un sacco erniario, e senza copertura cutanea (9, 11, 12). La serie di fenotipi della spina bifida può essere ulteriormente divisa in un certo numero di sottotipi; mielomeningocele, meningocele, lipomielomeningocele, e lipomeningocele a seconda della fisiopatologia della lesione (Figura 1).

I fattori di rischio della spina bifida in Malesia non sono mai stati esplorati considerando che la spina bifida è una condizione multifattoriale (13-16); quindi, i fattori ambientali in Malesia sono un punto rilevante nell’eziologia della spina bifida e richiedono ulteriore comprensione. Quindi, le informazioni di base dei pazienti e dei genitori materni, compresa la predisposizione di genere, l’etnia, il peso alla nascita, l’età materna, i dettagli dei difetti e le condizioni associate, sono stati inclusi per uno scenario più chiaro del difetto nella nostra coorte. Inoltre, la deambulazione e l’educazione dei pazienti sono state esaminate per migliorare la gestione e il trattamento a seconda della gravità del difetto in ogni paziente. Questo studio si concentra sull’occorrenza e sul follow-up dei casi di spina bifida in un importante ospedale della capitale della Malesia, Kuala Lumpur, dal 2003 al 2016. Questo singolo studio istituzionale è reso significativo a causa della mancanza di pubblicazioni sulla spina bifida in Malesia.

Materiali e metodi

Approvazione etica umana

I dati sono stati recuperati dall’University of Malaya Medical Centre (UMMC), Dipartimento di informazione del paziente dopo l’approvazione del comitato istituzionale UMMCEC di etica umana (MEC Ref. No. 914.5).

Raccolta dei dati

L’Università di Malaya Medical Centre fa parte dell’Università di Malaya ed è un’istituzione medica finanziata dal governo situata a Kuala Lumpur, in Malesia. Serve come centro medico di riferimento per tutta la Malesia (17). I dati per questo studio retrospettivo sono stati ottenuti dal Dipartimento di informazioni sui pazienti dell’UMMC. Le registrazioni ottenute erano da pazienti con diagnosi di spina bifida secondo ICD10: Q05 (Spina bifida) nel periodo di 13 anni (2003-2016). I dati acquisiti includevano (a) dettagli demografici sull’etnia del paziente, il sesso, l’anno di nascita, il peso della nascita, il termine di nascita, l’età della madre e la modalità di parto (parto vaginale spontaneo/cesareo); (b) dettagli dei difetti sulla diagnosi, lesione aperta o chiusa, livello della lesione, e sindromica o non sindromica; (c) presenza di altre condizioni associate alla spina bifida come l’idrocefalo, incluso qualsiasi inserimento dello shunt ventricolo-peritoneale (VP); e (d) ambulazione ed educazione dei pazienti.

Analisi statistica

I dati sono stati analizzati utilizzando il programma statistico per le scienze sociali (SPSS, versione 22.0, 2013, IBM corp). La tabella di contingenza è stata utilizzata per visualizzare la distribuzione di frequenza delle etnie e dei generi in base ai tipi di diagnosi e testata utilizzando il Chi-quadro. Le differenze con p < 0,05 sono state considerate significative indicando una relazione tra le variabili. GraphPad Prism 5 è stato usato per generare i grafici.

Risultati

Tasso stimato di prevalenza della spina bifida nella nostra coorte

Ottantasei cartelle cliniche sono state confermate come spina bifida secondo le informazioni specifiche recuperate dalle cartelle dopo un filtraggio imparziale. Dagli 86 pazienti, il numero stimato di casi di spina bifida in-house e riferiti annualmente nella sola UMMC è 7. Usando 139 come numero totale di ospedali governativi in Malesia (18) e 520.000 come numero medio annuale di nati vivi basato sul Dipartimento di Statistica Malese (19), il tasso di prevalenza stimato di spina bifida nel nostro campione di studio conta un alto di 1.87 per 1.000 nati vivi.

Metodo di calcolo 1:

Tenendo conto che l’UMMC è un centro di riferimento, esiste la possibilità che l’UMMC registri numeri più alti. Tuttavia, altre questioni, che potenzialmente diminuiscono il numero di occorrenze, includeranno l’interruzione di gravidanza della spina bifida, l’aborto della spina bifida e i casi di spina bifida, che non vengono segnalati. Non è possibile distinguere i casi di spina bifida nati e riferiti all’UMMC. Non è noto quali degli 86 nati vivi si siano verificati all’UMMC e quali siano stati riferiti. Pertanto, l’aggiustamento della ponderazione è stato eseguito di conseguenza (20).

Abbiamo ottenuto un totale di 206 casi dal Dipartimento di informazioni sui pazienti, che è stato classificato ICD10: Q05. Tuttavia, solo 86 casi sono stati confermati come detto sopra e di conseguenza, ben 120 casi elencati come spina bifida sotto l’ICD10: Q05 sono stati confermati essere incompleti. Pertanto, è stato eseguito un secondo calcolo per tenerne conto. Abbiamo ottenuto una ponderazione di 8,9 basata su questo calcolo.

Metodo di calcolo 2:

Analisi dei dati demografici

Il numero di casi di spina bifida dal 2003 al 2016 è come mostrato nella Figura 2A. Un totale di 35% (n = 30) pazienti sono nati attraverso un parto vaginale spontaneo, mentre il 42% (n = 36) sono nati con un taglio cesareo di segmento inferiore. Gli altri 20 casi non sono stati considerati in termini di modalità di parto. L’età materna durante il parto variava da 17 a 42 anni e l’età più colpita era inferiore a 35 anni (Figura 2B). Il peso alla nascita si è verificato per lo più da 3,1 a 3,5 kg e variava tra 1,3 e 4,6 kg (Figura 2C). I dati relativi al termine di nascita sono stati recuperati dall’81% dei casi, dove il 75% erano bambini a termine e il 6% erano bambini prematuri. L’età della gravidanza inferiore alle 37 settimane è stata considerata prematura, mentre le 37 settimane e oltre sono state considerate a termine. Nella nostra coorte, il 59% erano maschi e il 41% femmine (Figura 2D). La maggior parte dei casi nel database erano di etnia malese (41.86%; n = 36), seguita da un numero uguale di cinesi e indiani al 27.91% (n = 24 ciascuno). C’era solo un singolo caso ciascuno di minoranze etniche, un Kadazan e un bambino Punjabi, che hanno registrato l’1,16% (n = 1 ciascuno) (Figura 2E).

Tipi di difetti

Il tipo di NTD più comunemente riportato era la spina bifida con mielomeningocele (45,35%, n = 39) (Tabella 1). C’era un solo caso di encefalocele con meningocele (1,16%) e 11 casi di lipomielomeningocele (12,79%) (Tabella 1). Il livello più comunemente riportato di lesione della spina bifida era nella regione lombare (26.7%, n = 23) (Tabella 2). La spina bifida non sindromica ha rappresentato la maggioranza dei casi (91%). In questo studio, il 37% (n = 32) dei pazienti con spina bifida aveva anche l’idrocefalo, che è considerato un NTD associato, il 40% (n = 34) è stato notato senza idrocefalo e non c’erano registrazioni specifiche per il 23% dei casi. L’intervento chirurgico per inserire shunt VP ha dovuto essere eseguito per il 97% dei pazienti con idrocefalo.

Mobilità ed educazione

Degli 86 pazienti della nostra coorte, 22 su 67 (32,84%) dei pazienti di età compresa tra i 4 e i 16 anni sono stati catturati in termini di mobilità dove erano in grado di deambulare autonomamente utilizzando aiuti senza dover dipendere da altri. Il resto dei dati non è stato catturato. Abbiamo anche scoperto che 22 dei 61 pazienti (36,07%) di età compresa tra 5 e 16 anni hanno diversi livelli di istruzione che vanno dalla scuola materna alla scuola secondaria. Due pazienti (3,28%) di 7 e 14 anni non frequentavano la scuola. L’altro 60,66% (n = 37) dei pazienti non era presente in termini di istruzione.

Analisi della diagnosi

Non c’era una relazione significativa tra i generi rispetto ai tipi di diagnosi. Tuttavia, c’era un’associazione tra l’etnia e i tipi di diagnosi (p < 0,05) (Figura 3).

Discussione

Questo studio mira a navigare attentamente i dati ottenuti dalle cartelle cliniche dei pazienti attraverso un filtraggio imparziale, seguito dall’estrapolazione dei dati per produrre informazioni coerenti e potenzialmente rivelatrici che possono essere usate fruttuosamente per il miglioramento della qualità della vita dei pazienti con spina bifida. Il nostro studio ha rivelato il tasso di prevalenza della spina bifida in un importante centro di riferimento a Kuala Lumpur, il tipo di spina bifida, il principale gruppo etnico, l’età materna, il metodo di parto, il peso della nascita, il termine della nascita, il sesso, l’incidenza dell’idrocefalo e l’inserimento dello shunt VP, i tipi di difetto, e il livello della lesione, compresa la mobilità e il livello di istruzione.

È la natura dello studio retrospettivo di estrarre i dati dai registri ed eseguire analisi sui dati disponibili. Tuttavia, i dati recuperati erano incompleti a causa di (a) informazioni ed esami clinici forniti dal medico nei registri sono basati sull’urgenza di assistere a trattamenti o procedure invece che sulla diagnosi o la causa della spina bifida, (b) i registri di 13 anni di pazienti riferiti all’UMMC coprono solo il periodo di tempo in cui i pazienti sono stati ammessi in età avanzata e quindi, le informazioni riguardanti lui o lei durante la nascita sono sconosciute, e (c) discrepanza dei pazienti nel fornire informazioni sufficienti al loro medico. Ciononostante, le discussioni si baseranno sui dati acquisiti dai nostri registri e ogni discrepanza è stata menzionata e tenuta in considerazione. Quindi, suggeriamo una forma più standardizzata di tabulazione delle informazioni per le registrazioni dei pazienti, compresa la convalida delle immagini. Inoltre, i collegamenti online dovrebbero essere fatti dai record dei pazienti al repository di imaging medico per garantire che le informazioni possono essere verificate.

Prevalenza della spina bifida in UMMC come indicatore per la Malesia urbana

I dati acquisiti da 86 pazienti (Figura 2A) hanno rivelato il tasso di prevalenza della spina bifida nel presente studio variava da 1,87 a 8,9 per 1.000 nati vivi che rivela un tasso di prevalenza molto più alto di quello che era precedentemente registrato. Il risultato ottenuto è stato sorprendentemente alto a causa del fatto che i dati sono stati recuperati dall’UMMC, che serve come un importante ospedale di riferimento in Malesia (17). Per quanto riguarda l’esame dettagliato e il trattamento, la maggior parte dei pazienti affetti da spina bifida saranno regionalizzati all’ospedale di riferimento dove viene fornita assistenza sanitaria da specialisti con l’avanzamento del trattamento medico e delle indagini (4, 21). Uno studio prospettico di coorte di neonati con spina bifida utilizzando i dati del registro neonatale nazionale malese ha mostrato un tasso di prevalenza di 0,11 per 1.000 nati vivi (22). I dati raccolti da quello studio includono pazienti nati nel 2009 da 32 ospedali malesi. In un altro studio su una piccola popolazione nel distretto di Kinta, Malesia ha riportato un’incidenza di NTD a 0,73 per 1.000 nascite, ma non specifica il fenotipo NTD (23). L’EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) stima il tasso di spina bifida in Europa a 0,51 per 1.000 nati vivi dal 2003 al 2007 (4, 24). La frequenza è trovata essere più alta negli Stati Uniti d’America e nel Regno Unito (9, 25, 26). Nel frattempo, alcune regioni della Cina come la provincia di Shanxi hanno una preponderanza molto più alta di questa condizione rispetto alle altre parti del mondo (13, 27). Dallo studio di Boo et al. (22), non ci sono stati altri studi sulla spina bifida in Malesia. Pertanto, il nostro studio mirava a raccogliere dati più attuali sullo stato della spina bifida in Malesia. Il risultato di questo studio ha rivelato che il tasso di prevalenza della spina bifida è simile a quello citato a livello internazionale che è 0,5-10 su 1.000 nati vivi per i casi di NTD (1).

Distribuzione della spina bifida

I nostri dati sono conformi allo scenario globale del mielomeningocele, riportato come la forma più comune e grave di spina bifida (4) (Tabella 1). Il mielomeningocele è comunemente associato a idrocefalo ed encefalocele (4). Così, l’intervento chirurgico è richiesto per i pazienti con mielomeningocele per coprire il midollo spinale esposto al fine di prevenire l’infezione e l’inserimento di shunt VP per trattare l’idrocefalo, se necessario (28). Le lesioni si sono verificate principalmente nella regione lombare (Tabella 2) come precedentemente riportato da “The Spina Bifida Research Resource” (29). Questi dati coincidono con quelli degli Stati Uniti d’America.

Inoltre, la spina bifida sindromica è stata riportata nel 9% del numero totale di pazienti. I fenotipi rappresentati includono autismo e 48XY (gonadi intra-addominali). Purtroppo, le informazioni sull’analisi del cariotipo sono limitate in quanto non sono state fornite nelle cartelle cliniche per confermare la diagnosi. Anche i dati sull’ecografia prenatale per rilevare la spina bifida non erano disponibili nel presente studio. L’esame ecografico durante i controlli prenatali è usato nella diagnosi precoce della spina bifida (30). Tuttavia, non è sempre accurato e a volte non è riuscito a diagnosticare la spina bifida specialmente il tipo occulta (31).

Influenza della salute materna sui neonati con spina bifida

I nostri dati mostrano che l’età materna durante il parto ha colpito soprattutto l’età sotto i 35 anni (Figura 2B). Questo risultato può essere abbastanza rivelatore in quanto la tipica età fertile in Malesia è tra i 20 e i 35 anni (32, 33), quindi avrebbe senso che il numero più alto sia in quella particolare fascia di età. Tuttavia, i dati presentati suggeriscono che anche le madri sane in età fertile ideale sono colpite e ciò può essere dovuto a fattori genetici o ambientali (34). Un avvertimento di questo studio è la mancanza di informazioni sull’assunzione di acido folico da parte delle madri. Anche se il Ministero della Salute della Malesia raccomanda l’integrazione di acido folico periconcezionale a tutte le donne incinte per promuovere una gravidanza sana (35), l’assunzione di acido folico non è obbligatoria, quindi può dare luogo a un rischio maggiore di NTD.

I nostri dati mostrano che i bambini a termine nati con spina bifida erano entro il peso normale alla nascita (Figura 2C) come indicato dal Pediatric and Pregnancy Nutritional Surveillance System, Center for Disease Control and Prevention (CDC). Ci sono stati altri studi che suggeriscono basso peso alla nascita erano maggiori in prole NTD senza specificare il fenotipo (15, 36). Secondo il CDC, i neonati dovrebbero pesare più di 2,5 kg e meno di 4 kg (37).

Per quanto riguarda il sesso, i pazienti maschi detengono più della metà della percentuale complessiva, che era 59% (Figura 2D). Il numero di maschi era anche più alto nella maggioranza dei sottofenotipi di spina bifida (Figura 3B). La discrepanza potrebbe essere legata al fattore geografico dove i maschi dominano la popolazione generale malese. Nell’anno 2014-2016, la Malesia ha 0,9 milioni di maschi in più rispetto alle femmine (19). Tuttavia, questo risultato contraddice gli studi di altri paesi che affermano che le femmine sono più predisposte ai NTD rispetto ai maschi (38, 39). Recenti rapporti dal Bangladesh registrano anche una maggiore preponderanza di spina bifida tra i maschi (38, 40). Lo studio basato sulla popolazione del Regno Unito ha trovato che il numero di femmine è inferiore a quello dei maschi nel rischio complessivo di anomalie congenite. Indipendentemente dal fenomeno, questo modello sembra essere invertito nei casi di NTD dove le femmine hanno un rischio maggiore di NTD alla nascita (41).

Dai nostri risultati, i pazienti malesi registrano il maggior numero di casi di spina bifida (Figura 2E) in particolare nel mielomeningocele e spina bifida solo sottotipi (Figura 3A). Nelle precedenti registrazioni del registro nazionale delle nascite, gli NTD erano più alti tra gli indigeni di Sarawak e più bassi tra i cinesi (22).

Educazione, mobilità e la questione della gestione della spina bifida in Malesia

I nostri dati mostrano che una parte dei nostri pazienti con spina bifida ha perseguito l’istruzione (36,07%, n = 22/61 dei pazienti che vanno dai 5 ai 16 anni). La maggior parte di loro è in grado di iscriversi al curriculum nazionale e di partecipare al processo di apprendimento. Nonostante ciò, due pazienti non frequentavano la scuola per motivi sconosciuti e più della metà del numero di pazienti non era presente in termini di istruzione. Gli studi sui bambini malesi in età scolare con disabilità fisica, inclusa la spina bifida, hanno identificato numerose restrizioni per raggiungere l’istruzione che vanno da difficoltà nella gestione dell’incontinenza urinaria o intestinale, mobilità dipendente, strutture scolastiche inaccessibili e barriere sociali o ambientali (42, 43). La mobilità che è stata raggiunta dal 32,84% (n = 22/67) dei pazienti che vanno dai 4 ai 16 anni aiutati da sedie a rotelle, stampelle e ortesi caviglia-piede sono importanti per mantenere la mobilità dei pazienti (44). Esiste una correlazione tra la mobilità e il livello di lesione. Un livello più alto di lesione porta a più difficoltà di mobilità, come la deambulazione dipendente, lo sbilanciamento e l’uso di ausili per la mobilità rispetto ai pazienti con un livello più basso di lesione (42). Oltre a questo, la maggior parte dei pazienti con spina bifida sono diagnosticati con disfunzione vescicale neurogena e richiedono una gestione adeguata della vescica (45). Anche se mancano i dati sulla gestione della vescica tra i nostri pazienti, l’uso del cateterismo intermittente pulito è utilizzato principalmente nella prevenzione del danno renale (46). È degno di nota il fatto che diversi pazienti con spina bifida hanno bisogno di un trattamento e di una gestione diversi, poiché dipende dal livello della lesione e dal tipo di diagnosi. Le prime linee della comunità medica, per esempio i medici del pronto soccorso e i medici generici, così come gli ostetrici e i ginecologi, dovrebbero essere continuamente istruiti nella gestione della spina bifida, poiché è una condizione comune. Allora solo i pazienti e i genitori possono essere formati il più presto possibile in modo che l’ambiente dei pazienti possa essere inclusivo e che essi siano in grado di vivere in modo indipendente (47).

Sommario

I nostri dati mostrano che la prevalenza della spina bifida è più alta rispetto ai dati precedentemente pubblicati. Sulla base dei nostri dati, abbiamo trovato che alcune norme ben accettate come il mielomeningocele, la lesione nella regione lombare, e la maggiore frequenza di spina bifida non sindromica rispetto alla spina bifida sindromica sono applicabili allo scenario urbano malese. Sollecitiamo una più stretta e profonda comprensione dell’eziologia della spina bifida e suggeriamo che la coorte UMMC può essere utile per la comprensione della spina bifida. Più studi che coinvolgono l’ultima occorrenza della spina bifida che copre l’intera Malesia sono necessari e fondamentali per comprendere ulteriormente questa comune malformazione del sistema nervoso centrale.

Dichiarazione etica

Questo studio è stato condotto in conformità con le raccomandazioni del Comitato Etico di Ricerca Medica dell’UMMC (MREC) con il consenso informato scritto da tutti i soggetti. Tutti i soggetti hanno dato il consenso informato scritto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Il protocollo è stato approvato dal UMMC Medical Research Ethics Committee (MREC) (Ethics no: MEC Ref. No. 914.5).

Contributi degli autori

AS e SWM-Z hanno concepito e progettato gli esperimenti, eseguito gli esperimenti, analizzato i dati, scritto il manoscritto, e preparato figure e/o tabelle. RG ha analizzato i dati, eseguito l’analisi statistica, scritto il manoscritto e preparato figure e/o tabelle. LB ha eseguito gli esperimenti, analizzato i dati, scritto il manoscritto e preparato figure e/o tabelle. TM-K ha concepito e progettato gli esperimenti, ha contribuito con reagenti/materiali/strumenti di analisi ha rivisto le bozze del manoscritto. JE e ZO hanno contribuito con reagenti/materiali/strumenti di analisi e hanno rivisto le bozze del manoscritto. DG e AA-B hanno concepito e progettato gli esperimenti e rivisto le bozze del manoscritto. AA-A ha concepito e progettato gli esperimenti, analizzato i dati e rivisto le bozze del manoscritto. NMA-A ha concepito e progettato gli esperimenti, analizzato i dati, contribuito con reagenti/materiali/strumenti di analisi, rivisto le bozze del manoscritto e scritto il manoscritto.

Conflict of Interest Statement

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di qualsiasi relazione commerciale o finanziaria che potrebbe essere interpretata come un potenziale conflitto di interessi.

Finanziamento

Sostenuto da High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/062 (J-20011-73595) e UM.C/625/1/HIR/148/2 (J-20011-73843) dell’Università di Malaya a NMA-A, High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/MOHE/MED/08 (E-000032) dal Ministero dell’istruzione superiore della Malesia a AA-A. e NMA-A, sovvenzione post-laurea dell’Università di Malaya PPP PG153-2015B a SWM-Z, NMA-A, PG252-2015B a AS, NMA-A, PG137-2015A a RG, NMA-A. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nel disegno dello studio, nella raccolta e nell’analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.