Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dovute alle eparine sono rare e l’esatto meccanismo immunologico non è stato ancora identificato. Nei nostri 2 casi, descriviamo prima una donna di 50 anni che ha ricevuto dalteparina (Fragmin®) e ha sviluppato i segni di una reazione di ipersensibilità di tipo immediato. L’anamnesi personale ha rivelato una precedente applicazione di dalteparina (Fragmin®). La valutazione con un prick test cutaneo ha mostrato risultati positivi per la dalteparina. Il secondo caso riguarda una donna di 73 anni con una sospetta reazione di tipo immediato dopo la somministrazione di dalteparina (Fragmin®). Un prick test cutaneo è risultato negativo ma i test intracutanei hanno mostrato una reazione positiva all’agente causale. Entrambi i casi hanno indicato reazioni di cross-reattività per l’eparina a basso peso molecolare (LMWH) ma non per l’eparina non frazionata (UFH) o il fondaparinux. In conclusione, i nostri case report, compresa una revisione dei casi pubblicati di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dopo l’applicazione di eparine, illustrano questa rara complicazione. Nella maggior parte dei casi, l’agente causale può essere identificato con un test cutaneo, che è altamente suggestivo di una reazione IgE-mediata. Le alternative terapeutiche per i pazienti con sensibilizzazione a una LMWH sono UFH e fondaparinux. Entrambi gli agenti hanno un piccolo rischio di cross-reattività rispetto alle eparine della stessa classe di sostanze.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Fatti accertati

– Le eparine sono anticoagulanti ampiamente utilizzati nella pratica clinica, e sono noti per provocare tutti i tipi di reazioni di ipersensibilità; soprattutto le reazioni di ipersensibilità ritardata (tipo IV) sono comuni.

– Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato ai composti dell’eparina sono molto rare, e solo pochi casi sono stati pubblicati finora.

Novel Insights

– Nelle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato l’agente causale può essere identificato con un test cutaneo, che suggerisce una reazione IgE-mediata.

– Le alternative terapeutiche con un piccolo rischio di cross-reattività in caso di sensibilizzazione a un’eparina a basso peso molecolare sono l’eparina non frazionata e soprattutto il pentasaccaride fondaparinux.

– Le eparine della stessa classe di sostanze, come le eparine a basso peso molecolare, dovrebbero essere evitate come sostanze alternative.

Introduzione

Le eparine sono agenti terapeutici ampiamente utilizzati per la profilassi e il trattamento delle malattie tromboemboliche. Chimicamente, le eparine sono composte da una miscela complessa di catene polisaccaridiche e, sulla base delle loro diverse lunghezze e pesi molecolari, si possono distinguere l’eparina non frazionata (UFH), l’eparina a basso peso molecolare (LMWH) e l’ultra-LMWH (ULMWH). Queste eparine sono le più comunemente usate nella pratica clinica. Altri anticoagulanti come gli eparinoidi (danaparoide) o gli inibitori diretti della trombina (lepirudina) sono usati generalmente nei pazienti con trombopenia indotta da eparina (HIT) a causa del loro piccolo indice terapeutico.

Le eparine sono note per provocare tutti i tipi di reazioni di ipersensibilità come le reazioni di tipo I, II, III e IV secondo la classificazione di Gell e Coombs. Tuttavia, le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (tipo I) sono molto rare e solo pochi casi documentati sono stati pubblicati finora. Una recente epidemia di reazioni anafilattiche alle eparine potrebbe essere legata a molecole di eparina sovrasolfatate con conseguente attivazione del sistema di contatto.

Relazione caso 1

Una donna di 50 anni si è presentata al dipartimento di emergenza con un alto sospetto di trombosi venosa profonda. Pochi minuti dopo aver ricevuto un’iniezione sottocutanea di dalteparina (Fragmin®), ha immediatamente sviluppato delle piaghe pruritiche su tutto il corpo, lingua e palpebre gonfie, dispnea e infine una breve perdita di coscienza. Dopo la somministrazione di antistaminici e corticosteroidi, si è ripresa rapidamente. La sua storia personale ha rivelato che era stata anticoagulata profilatticamente con dalteparina (Fragmin®) alcuni mesi fa dopo lo stripping della vena. Dopo questo episodio, le è stata diagnosticata una trombosi venosa della vena del soleo ed è stata anticoagulata con l’inibitore diretto del fattore Xa rivaroxabaran (Xarelto®) senza ulteriori problemi, ed è stata inviata al dipartimento di allergologia per ulteriori test entro 4 mesi.

Con l’ipotesi iniziale di una reazione di ipersensibilità di tipo immediato dopo l’applicazione della dalteparina (Fragmin®), sono stati testati i seguenti anticoagulanti: eparina sodica non frazionata (Liquemin®), dalteparina sodica LMWH (Fragmin®), nadroparina di calcio (Fraxiparin®), ed enoxaparina sodica (Clexane®), nonché l’ULMWH fondaparinux (Arixtra®). Un prick test cutaneo è risultato positivo solo per la dalteparina, e sono stati osservati sintomi secondari come sirene, inizio di angioedema delle labbra e dispnea. Dopo la somministrazione orale di levocetirizin (Xyzal®) e inalazioni ricorrenti di salbutamolo (Ventolin®), si è rapidamente ripresa. I prick test cutanei con tutte le altre eparine erano negativi. I test intracutanei erano debolmente positivi a una concentrazione di 1:100 e chiaramente positivi a una diluizione di 1:10 per LMWH come nadroparina ed enoxaparina. Con l’eparina non frazionata (UFH) e il pentasaccaride fondaparinux, rispettivamente, i test intracutanei sono rimasti negativi. Un test di attivazione dei basofili (BAT) non ha mostrato alcuna attivazione per dalteparina, enoxaparina e fondaparinux (tabella 1).

Di conseguenza, al paziente è stata diagnosticata un’ipersensibilità specifica di tipo I a tutte le LMWH testate e nessuna sensibilizzazione all’UFH o al fondaparinux ULMWH. Un challenge test endovenoso con UFH (dose cumulativa di 7.500 IE Liquemin®) e una provocazione sottocutanea con ULMWH fondaparinux (dose cumulativa di 2,5 mg Arixtra®) sono stati tollerati senza sintomi.

Case Report 2

Una paziente di 73 anni è stata trattata 5 anni fa con dalteparina (Fragmin®) a causa di un’embolia polmonare. Dopo l’applicazione della dalteparina, la paziente ha riferito prurito con gonfiore locale delle mani; tuttavia, un work-up allergologico non è stato eseguito in quel momento. A causa di un’operazione programmata dei seni paranasali, la questione di un anticoagulante tollerato è stata sollevata.

Con un’ipotesi iniziale di una reazione di ipersensibilità immediata di tipo I (angioedema delle mani) dopo l’applicazione della dalteparina (Fragmin®), è stato eseguito un prick test cutaneo con gli stessi reagenti descritti nel caso 1. Tutti i reagenti testati erano negativi. Tutti i reagenti testati erano negativi. Nei test intracutanei, l’unica reazione positiva ad una diluizione di 1:100 è stata trovata per la LMWH nadroparina. Tutti gli altri LMWH, così come l’UFH e il pentasaccaride fondaparinux, erano negativi. Nel BAT dalteparina, nadroparina e fondaparinux non hanno mostrato una significativa attivazione o degranulazione dei granulociti basofili (tabella 2).

Con una documentata ipersensibilità specifica di tipo I alla nadroparina LMWH, è stato eseguito un challenge test sottocutaneo con l’ULMWH strutturalmente meno correlato fondaparinux (dose cumulativa di 2. 5 mg Arixtra®) e il test è stato eseguito con il fondaparinux.5 mg Arixtra®) ed è stato tollerato senza alcuna reazione.

Discussione

Le eparine possono provocare reazioni di ipersensibilità dal tipo I al tipo IV; in particolare le reazioni di ipersensibilità ritardata (DTH) (tipo IV) sono comuni. Dopo una latenza da 2-10 giorni a 3 settimane, possono svilupparsi localmente delle placche eczematose infiltranti nei siti di iniezione. I risultati istologici sono l’infiltrazione dermica linfo-istiocitica e la spongiosi dell’epidermide. Solo raramente sono stati descritti esantemi maculopapulari generalizzati ed eccezionalmente la sindrome di Lyell. La reazione di ipersensibilità più pericolosa all’uso sistemico dell’eparina è la trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT II), una reazione di ipersensibilità di tipo II mediata da anticorpi contro i complessi del fattore 4 delle piastrine e dell’eparina.

Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato ai composti eparinici sembrano essere molto rare, e solo pochi casi sono stati pubblicati finora. Sulla base dei test cutanei, il pato-meccanismo più probabile sembra coinvolgere una reazione IgE-mediata. Tuttavia, un work-up allergologico completo non è stato eseguito su tutti i pazienti riportati e solo 10 casi sono stati completamente seguiti finora. Un work-up allergologico è fondamentale per individuare l’agente responsabile e per identificare sostanze alternative per trattare i pazienti. A causa della bassa prevalenza delle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle eparine, lo strumento diagnostico più affidabile è incerto. I test allergologici standard per l’ipersensibilità di tipo immediato includono solitamente test in vivo (prick test cutaneo e intradermico e un challenge test), nonché test in vitro (sIgE e BAT). I test cutanei hanno un’alta sensibilità per le reazioni DTH da eparine, e soprattutto i test intracutanei e la riesposizione sottocutanea possono essere considerati gold standard per l’identificazione del sospetto elicitore.

Nella tabella 3, sono elencati tutti i casi pubblicati di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle eparine con un work-up allergologico completo. Analogamente ai nostri 2 casi, nella maggior parte dei pazienti l’eparina causante la reazione di ipersensibilità di tipo immediato era una LMWH. Nell’83,3% dei casi, la sostanza causativa della reazione di ipersensibilità di tipo immediato ha potuto essere rilevata dai test cutanei (skin prick test/intracutaneous skin test), e negli altri casi sono stati trovati almeno alcuni risultati positivi dei test cutanei per la stessa classe di sostanze. Pertanto, come nelle reazioni DTH, il test cutaneo sembra avere un’alta sensibilità per il rilevamento del farmaco causale nelle reazioni di ipersensibilità di tipo immediato.

Il significato diagnostico del BAT non è ancora chiaro. Cabarello et al. hanno postulato che il BAT è un test utile, sicuro e affidabile per la diagnosi in vitro di un’allergia all’eparina, che permette di evitare i rischiosi challenge test. Tuttavia, il BAT sembra avere reazioni falso-positive e falso-negative, e quindi il suo significato diagnostico e la sua affidabilità rimangono controversi. Nei nostri 2 casi il BAT era negativo per gli elicitori sospetti.

Le reazioni incrociate tra le preparazioni epariniche nel DTH sono un problema noto e il rilevamento di una sostanza alternativa è spesso complicato. Le prove riguardanti le reazioni incrociate nell’ipersensibilità di tipo immediato sono carenti. Tutti i casi pubblicati finora, compresi i nostri 2 casi riportati (Tabella 3), hanno mostrato una cross-reattività ad almeno una seconda LMWH. Pertanto, le LMWH alternative non sono considerate sicure per i pazienti con una sensibilizzazione nota alla LWMH. Le reazioni incrociate con l’UFH sono state riportate nel 45,5% dei casi. Tuttavia, Kavut e Koca hanno dimostrato che la desensibilizzazione con UFH si è rivelata un’opzione sicura nell’ipersensibilità di tipo immediato a LMWH.

Interessante, l’inibitore del fattore Xa fondaparinux ha mostrato solo una bassa incidenza di cross-reattività (25%) e può essere una buona alternativa per i pazienti con sensibilizzazione a LMWH. In 5 casi su 8 testati, la compatibilità di fondaparinux come anticoagulante alternativo è stata dimostrata con un challenge test sottocutaneo. In 1 caso tutti i test cutanei erano negativi e un test di provocazione non è stato eseguito. Gli altri 2 casi in cui fondaparinux non è stato considerato un anticoagulante alternativo sicuro hanno coinvolto un prick test cutaneo positivo e una reazione incrociata non altrimenti specificata a fondaparinux. Tuttavia, nessuna reazione clinica di ipersensibilità di tipo immediato al fondaparinux è stata finora pubblicata, e il potenziale allergico per lo sviluppo di una reazione DTH è noto per essere significativamente inferiore rispetto ad altre eparine (0,4 vs 7,5%). Inoltre, la trombocitopenia indotta da fondaparinux (HIT) è una rarità. Questo potrebbe essere dovuto alla struttura sintetica completa della sequenza pentasaccaridica dell’eparina con un peso molecolare di soli 1.728 kDa.

Nelle reazioni DTH, Weberschock et al. hanno dimostrato in una recente revisione che nei pazienti con una sensibilizzazione nota alle eparine il rischio di una reazione crociata ad altre eparine era molto alto (92,9%). Inoltre, hanno riportato una probabilità del 67,1% per lo sviluppo di una reazione crociata all’UFH. La più bassa frequenza di reazioni incrociate è stata osservata per il pentosan polisolfato (36,4%) e il fondaparinux (10,4%). Fondaparinux è quindi raccomandato come la migliore alternativa attuale anche in caso di reazioni DTH a UFH o LMWH. Queste conclusioni sono paragonabili ai nostri risultati e indicano che, indipendentemente da una reazione di DTH o di ipersensibilità di tipo immediato, il rischio di una reazione crociata a un’altra molecola eparinica specifica sembra essere simile, anche se i meccanismi patologici sono diversi. Tuttavia, le esatte società antigeniche e i meccanismi coinvolti non sono stati finora identificati.

Nuovi anticoagulanti in forme orali applicabili, come l’inibitore diretto della trombina dabigatran (Pradaxa®) o gli inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban (Xarelto®) e apixaban (Eliquis®), sono stati ammessi negli ultimi anni per diverse indicazioni. A causa delle loro differenze strutturali possono essere ulteriori alternative per i pazienti con un’allergia all’eparina.

Conclusioni

Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato alle eparine sono molto rare e solo pochi casi sono stati pubblicati finora. Tra tutti i casi, solo un terzo dei pazienti è stato sottoposto a ulteriori test allergologici. Secondo i dati pubblicati e i nostri 2 casi, l’agente causale può essere identificato nella maggior parte dei casi con un test cutaneo, e questi risultati suggeriscono una reazione IgE-mediata.

Le alternative terapeutiche in caso di sensibilizzazione a una LMWH sono l’UFH, con un rischio medio, e il pentasaccaride strutturalmente meno correlato fondaparinux, che ha il minor rischio di cross-reattività. Le eparine della stessa classe di sostanze come la LMWH dovrebbero essere evitate come sostanze alternative. Tuttavia, tutte le alternative dovrebbero sempre essere identificate con un challenge test.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Contatti autore

Articolo / Dettagli di pubblicazione

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Tutti i diritti riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere tradotta in altre lingue, riprodotta o utilizzata in qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico o meccanico, comprese fotocopie, registrazioni, microcopie, o con qualsiasi sistema di archiviazione e recupero delle informazioni, senza il permesso scritto dell’editore: Gli autori e l’editore hanno compiuto ogni sforzo per assicurare che la selezione e il dosaggio dei farmaci indicati in questo testo siano in accordo con le raccomandazioni e le pratiche correnti al momento della pubblicazione. Tuttavia, in vista della ricerca in corso, dei cambiamenti nei regolamenti governativi e del flusso costante di informazioni relative alla terapia farmacologica e alle reazioni ai farmaci, il lettore è invitato a controllare il foglietto illustrativo di ogni farmaco per qualsiasi cambiamento nelle indicazioni e nel dosaggio e per le avvertenze e le precauzioni aggiunte. Questo è particolarmente importante quando l’agente raccomandato è un farmaco nuovo e/o di uso poco frequente.
Disclaimer: Le dichiarazioni, le opinioni e i dati contenuti in questa pubblicazione sono esclusivamente quelli dei singoli autori e collaboratori e non degli editori e dei redattori. L’apparizione di pubblicità e/o riferimenti a prodotti nella pubblicazione non è una garanzia, un avallo o un’approvazione dei prodotti o servizi pubblicizzati o della loro efficacia, qualità o sicurezza. L’editore e i redattori declinano ogni responsabilità per qualsiasi danno a persone o cose derivante da idee, metodi, istruzioni o prodotti menzionati nel contenuto o nelle pubblicità.