Introduzione
Ipoaldosteronismo iporeninemico (HH) è un tipo di acidosi tubulare renale (RTA), anche chiamata RTA tipo-4. La carenza di aldosterone provoca il fallimento della secrezione di idrogeno e potassio nei dotti collettori, disturbi nel riassorbimento del sodio nei tubuli distali e un’alterata ammoniagenesi indotta dall’iperkaliemia nei tubuli prossimali.1 L’effetto netto è una riduzione dell’escrezione di potassio, una conseguente iperkaliemia e urine acide a causa della perdita della capacità tampone delle urine legata all’ammoniaca.1 Potrebbe esserci anche una lieve acidosi metabolica ipercloremica. Questo si distingue dagli altri tipi di RTA in cui si accompagna una grave acidosi metabolica dovuta all’incapacità di acidificare le urine.2 La malattia renale più comune per produrre HH è la nefropatia diabetica, ma anche altri disturbi renali possono produrla.3 Infatti, la maggior parte dei casi di HH sono associati a un’insufficienza renale lieve o moderata, in cui l’insufficienza renale da sola non è sufficiente a causare iperkaliemia.3 Nonostante questo, la condizione è ancora sottodiagnosticata nei pazienti con diabete mellito. Riportiamo un caso di un paziente con diabete mellito secondario che non aveva alcuna malattia renale evidente, ma ha sviluppato iperkaliemia cronica che richiede un trattamento ripetuto ed è stato poi trovato per avere HH. Il consenso informato scritto è stato fornito dal paziente per avere i dettagli del suo caso pubblicato.
Rapporto del caso
Un uomo caucasico di 58 anni si è presentato alla clinica endocrina nel 2008 con una storia di 3 anni di iperkaliemia cronica e intermittente che richiedeva ricorrenti presenze al dipartimento di emergenza per ricevere un trattamento urgente con terapia endovenosa calcio-insulina-glucosio.
Ha avuto una lunga storia di mal di schiena cronico per il quale aveva usato farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS: indometacina, diclofenac e ibuprofene). Nel 1999, ha subito una splenectomia urgente per una rottura spontanea della milza. Pochi mesi dopo, durante una vacanza in Egitto nel 2000, gli è stata diagnosticata una pancreatite acuta e un diabete mellito secondario che richiedeva un trattamento urgente con insulina sottocutanea. Nel 2008, è stato visto dal neurologo per una storia di 2 anni di sintomi di neuropatia dolorosa e scarso equilibrio. Gli studi di conduzione nervosa hanno confermato la neuropatia sensitivo-motoria diabetica secondaria allo scarso controllo del diabete. Prima di essere visto nella clinica endocrina, al paziente era stato consigliato di ridurre l’assunzione di alimenti contenenti potassio e di evitare l’uso di FANS in quanto si pensava che questi potessero contribuire alla sua continua iperkaliemia. Nonostante questi interventi, l’iperkaliemia e le ricorrenti visite al pronto soccorso persistevano. La sua lista di farmaci al momento della presentazione alla clinica endocrina comprendeva l’insulina Humalog® durante i pasti, l’insulina umana insulatard al momento di coricarsi e il calcio resonio in polvere per rimuovere il potassio in eccesso.
All’esame, non presentava alcun reperto clinico anormale a parte una perdita sensoriale periferica che interessava i piedi. La sua creatinina sierica e il rapporto albumina-creatinina urinaria erano normali, e un’ecografia ha rivelato reni normali. Pertanto, l’insufficienza renale e la nefropatia diabetica sono state escluse come causa della sua iperkaliemia. Aveva anche un breve test di Synacthen (stimolazione dell’ormone adrenocorticotropo) normale, che ha escluso l’insufficienza surrenale. Ulteriori analisi dei suoi livelli sierici di renina e aldosterone hanno rivelato bassi livelli sierici di aldosterone e livelli sierici di renina inappropriatamente bassi, compatibili con una diagnosi di HH. Non prendeva alcun farmaco che potesse influenzare l’analisi della renina e dell’alosterone ed era stato seduto per almeno 15 minuti prima della puntura. Il campione è stato ottenuto e portato al laboratorio entro 15 minuti dalla venipuntura in conformità con gli standard stabiliti per garantire risultati corretti e accurati. La tabella 1 mostra i risultati delle indagini effettuate, che hanno escluso l’insufficienza surrenalica e l’insufficienza renale ma hanno confermato l’HH.
  |
Tabella 1 Risultati delle indagini Note: aPost-ACTH cortisol è il livello di cortisolo dopo il test di stimolazione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) per escludere l’insufficienza surrenalica. bAnion gap è calcolato dal siero . χACR, rapporto albumina-creatinina urinaria, un test di screening per la nefropatia diabetica precoce. Abbreviazione: eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata. |
Il paziente è stato quindi iniziato con fludrocortisone 100 μg al giorno e furosemide 40 mg al giorno per l’iperkaliemia. I suoi livelli di potassio sono rimasti in seguito nel range normale. È stato anche in grado di smettere di prendere il calcio resonio in polvere.
Discussione
L’iperkaliemia è definita come un livello sierico di potassio superiore a 5.0-5.5 mmol/L. Di solito è asintomatica, ma livelli superiori a 7 mmol/L possono causare conseguenze neurologiche ed emodinamiche, aritmie cardiache, arresto cardiaco e paralisi respiratoria.4 L’iperkaliemia grave è un’emergenza medica che richiede una serie di fasi di trattamento (calcio per via endovenosa per proteggere il cuore, glucosio e insulina per via endovenosa per migliorare l’assorbimento del potassio da parte delle cellule, terapia con agonisti beta-adrenergici, diuretici o farmaci a scambio cationico gastrointestinale per aumentare l’escrezione renale o intestinale).5 La pseudoiperkaliemia che si osserva con venipuntura difficile, emolisi e trombocitosi deve essere esclusa ripetendo un’attenta venipuntura quando possibile.5
Oltre il 90% del potassio assunto per via orale viene escreto attraverso i tubuli collettori distali del rene e questo avviene in cambio di sodio. Questo scambio sodio-potassio dipende dall’apporto di sodio, dal flusso di urina vivace e da un’adeguata risposta all’aldosterone.6,7 Un basso livello di sodio plasmatico o un basso flusso sanguigno renale stimolano la conversione della prorenina in renina attiva nelle cellule juxtaglomerulari (JG) nei reni. La renina converte l’angiotensinogeno in angiotensina I, che viene poi convertita in angiotensina II dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) presente nelle cellule endoteliali dei capillari di tutto il corpo. L’angiotensina II causa la costrizione delle arteriole con conseguente aumento della pressione arteriosa. L’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone dalla ghiandola surrenale. L’aldosterone stimola il riassorbimento tubulare renale di sodio, mentre allo stesso tempo provoca l’escrezione di potassio nelle urine. Pertanto, la resistenza all’aldosterone o la carenza di aldosterone dovuta a un’alterata produzione di renina dalle cellule JG, come si vede nella HH, porterà a un’alterata escrezione di potassio.6,7
È difficile accertare la prevalenza della HH perché i pazienti assumono spesso diversi farmaci in presenza di vari gradi di compromissione della funzione renale, e la condizione ha presentazioni variabili. Una precedente casistica ha dimostrato che un’ampia percentuale di pazienti con iperkaliemia inspiegabile ha caratteristiche biochimiche che suggeriscono l’HH come una causa comunemente trascurata di iperkaliemia e dovrebbe sempre essere sospettata quando l’iperkaliemia inspiegabile si trova in pazienti con solo una funzione renale lieve-moderata.8 La diagnosi di HH si basa sul riscontro di iperkaliemia cronica in un paziente senza cause evidenti (come insufficienza renale, uso di integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio) con un basso livello di aldosterone nel siero e un livello di renina nel siero basso o normale al test biochimico. L’insufficienza surrenalica primaria dovrebbe anche essere esclusa.9
Ci sono varie cause di iperkaliemia (malattia glomerulare, insufficienza surrenalica, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, ecc) così come diverse cause di alterata produzione di renina di cui il diabete mellito e i FANS sono rilevanti in questo caso.10
Si pensa che il diabete causi un’alterata secrezione di renina attraverso 1) lesioni dirette alle cellule JC; 2) difetti nella conversione della prorenina in renina attiva; 3) disfunzione autonomica con ridotta stimolazione beta-adrenergica; o 4) un aumento primario della ritenzione salina renale con espansione di volume, che sopprime la sintesi della renina.9,10 Uno studio precedente ha rivelato che circa la metà dei pazienti con HH sono risultati avere il diabete mellito.11 Inoltre, il diabete e l’iperkaliemia si trovano comunemente insieme a causa della carenza di insulina, della malattia renale, dell’HH e dell’uso di farmaci come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina-2 (ARB).12 Studi precedenti hanno trovato un’associazione tra l’HH e le complicanze microvascolari del diabete, vale a dire la neuropatia autonoma e la nefropatia diabetica.13 Tuttavia, la maggior parte dei casi di alterata produzione di renina legata al diabete è associata a un’insufficienza renale lieve-moderata.9,10 È anche importante ricordare che la presenza di iperkaliemia nei pazienti con diabete di tipo 1 può essere dovuta a una concomitante insufficienza surrenalica in caso di sindrome polighiandolare autoimmune.14
I FANS causano un aumento dei livelli di potassio nel siero diminuendo la secrezione di renina e compromettendo il rilascio di aldosterone indotto dall’angiotensina II. Tuttavia, l’iperkaliemia è di solito lieve e associata all’insufficienza renale indotta dai FANS o all’uso concomitante di altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel plasma, come gli inibitori dell’angiotensina e i diuretici risparmiatori di potassio.15,16
Il trattamento dell’HH di solito comporta l’uso di fludrocortisone (100-200 μg al giorno) che è un mineralocorticoide che promuove il riassorbimento del sodio e la perdita di potassio nei tubuli renali.17 Gli elettroliti devono essere monitorati per la comparsa di alcalosi ipokaliemica mentre si assume questo farmaco. In alternativa o in aggiunta, i diuretici possono essere utilizzati per aumentare la perdita renale di potassio se le condizioni come l’ipertensione, l’insufficienza cardiaca o l’edema sono una preoccupazione.17
Il paziente in questo rapporto di caso aveva il diabete mellito secondario controllato in modo inadeguato per diversi anni prima dell’inizio dell’iperkaliemia. Aveva anche una storia di uso prolungato di FANS; tuttavia, il FANS era stato interrotto un anno prima della diagnosi di HH. La sua funzione renale era completamente normale. La neuropatia diabetica dolorosa era l’unica complicazione del diabete che aveva all’epoca. Non prendeva integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio e non aveva prove biochimiche di insufficienza surrenalica. In presenza di iperkaliemia, il suo livello di aldosterone nel siero e il suo livello di renina nel siero erano al di sotto della norma. Una volta iniziato a prendere compresse di fludrocortisone e furosemide per via orale, il suo livello di potassio è tornato rapidamente al range normale. Ogni volta che smetteva di prendere il fludrocortisone per qualche giorno, i suoi livelli di potassio salivano di nuovo e tornavano rapidamente alla normalità quando riprendeva il farmaco. Questo è successo un paio di volte quando occasionalmente si è stancato di prendere le sue compresse in generale. I suoi livelli sierici di potassio sono rimasti normali mentre era sotto fludrocortisone. Crediamo che lo scarso controllo del diabete abbia contribuito a ridurre la produzione di renina sia per danni diretti alle cellule JG sia per una stimolazione beta-adrenergica compromessa come parte della neuropatia diabetica. È possibile che l’uso prolungato di FANS possa aver contribuito a questo. Il fatto che non ci fosse evidenza di insufficienza renale rende questo caso interessante e può aver contribuito al ritardo nella diagnosi. Dalla diagnosi di HH, ha sviluppato altre complicazioni legate al diabete, come la retinopatia, la gastropatia autonoma e una nefropatia diabetica molto lieve.
Conclusione
Abbiamo presentato un caso di HH in un paziente con diabete mellito secondario ma senza insufficienza renale. Crediamo che l’iperkaliemia indotta da HH in questo paziente sia stata causata dallo scarso controllo del diabete e possibilmente esacerbata dall’uso prolungato di FANS. Il ritardo nella diagnosi dà credito alla nozione che HH è una causa trascurata di iperkalemia anche in pazienti senza altre cause evidenti. Speriamo che questo case report non solo aggiunga alla letteratura esistente ma anche, soprattutto, evidenzi il fatto che l’HH è una causa comunemente trascurata di iperkaliemia cronica e non dovrebbe essere dimenticata.
Disclosure
Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.
|
Penny MD, Oleesky DA. Acidosi tubulare renale. Ann Clin Biochem. 1999;36(Pt 4):408-422. |
||
|
Batlle D, Kurtzman NA. Acidosi tubulare renale distale: patogenesi e classificazione. Am J Kidney Dis. 1982;1(6):328-344. |
||
|
Batlle D, Haque SK. Cause genetiche e meccanismi di acidosi tubulare renale distale. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(10):3691-3704. |
||
|
Lederer E, Alsauskas ZC, Mackelaite L, Nayak V . Iperkalemia. Medscape . Disponibile da: https://emedicine.medscape.com/article/240903-overview. Accessed October 17, 2017. |
||
|
Ahee P, Crowe AV. La gestione dell’iperkaliemia nel dipartimento di emergenza. J Accid Emerg Med. 2000;17(3):188-191. |
||
|
Montani JP, Van Vliet BN. Fisiologia generale e fisiopatologia del sistema renina-angiotensina. In: Unger T, Schölkens BA, editors. Angiotensina Vol. I. Heidelberg: Springer-Verlag; 2004:3-29. |
||
|
Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007;59(3):251-287. |
||
|
Tan SY, Burton M. Ipoaldosteronismo iporeninemico. Una causa trascurata di iperkaliemia. Arch Intern Med. 1981;141(1):30-33. |
||
|
Sousa AGP, Cabral JVS, El-Feghaly WB, Sousa LS, Nunes AB. Ipoaldosteronismo iporeninemico e diabete mellito: presupposti fisiopatologici, aspetti clinici e implicazioni per la gestione. World J Diabetes. 2016;7(5):101-111. |
||
|
Sondheimer JH . Hyporeninemic hypoaldosteronism. Medscape . Disponibile da: https://emedicine.medscape.com/article/242494-overview. Accessed October 17, 2017. |
||
|
Phelps KR, Lieberman RL, Oh MS, Carroll HJ. Fisiopatologia della sindrome di ipoaldosteronismo iporeninemico. Metabolismo. 1980;29(2):186-199. |
||
|
Shaked Y, Blau A, Shpilberg O, Samra Y. Hyporeninemic hypoaldosteronism associato a mieloma multiplo: 11 anni di follow-up. Clin Nephrol. 1993;40(2):79-82. |
||
|
Nakamura R, Saruta T, Yamagami K, Saito I, Kondo K, Matsuki S. La renina e l’apparato juxtaglomerulare nella nefropatia diabetica. J Am Geriatr Soc. 1978;26(1):17-21. |
||
|
Liamis G, Liberopoulos E, Barkas F, Elisaf M. Diabete mellito e disturbi elettrolitici. World J Clin Cases. 2014;2(10):488-496. |
||
|
Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int. 1993;44(3):643-653. |
||
|
Campbell WB, Gomez-Sanchez CE, Adams BV, Schmitz JM, Itskovitz HD. Attenuazione del rilascio di aldosterone indotto dall’angiotensina II e III dagli inibitori della sintesi della prostaglandina. J Clin Invest. 1979;64(6):1552-1557. |
||
|
DeFronzo RA. Iperkalemia e ipoaldosteronismo iporeninemico. Kidney Int. 1980;17(1):118-134. |