Descrizione del percorso:
Jaks e Stats sono componenti critici di molti sistemi di recettori delle citochine; regolano la crescita, la sopravvivenza, il differenziamento e la resistenza ai patogeni. Un esempio di queste vie è mostrato per la famiglia di recettori IL-6 (o gp130), che coregola la differenziazione delle cellule B, la plasmacitogenesi e la reazione di fase acuta. Il legame della citochina induce la dimerizzazione del recettore, attivando i Jaks associati, che fosforilano se stessi e il recettore. I siti fosforilati sul recettore e i Jaks servono come siti di aggancio per gli Stats contenenti SH2, come Stat3, e per le proteine contenenti SH2 e gli adattatori che collegano il recettore alle MAP chinasi, PI3K/Akt e altre vie cellulari.
Gli Stats fosforilati si dimerizzano e si spostano nel nucleo per regolare la trascrizione del gene bersaglio. I membri della famiglia del soppressore della segnalazione delle citochine (SOCS) smorzano la segnalazione del recettore attraverso una regolazione di feedback omologa o eterologa. Jaks o Stat possono anche partecipare alla segnalazione attraverso altre classi di recettori, come indicato nella Jak/Stat Utilization Table. I ricercatori hanno trovato che Stat3 e Stat5 sono costitutivamente attivati da tirosin-chinasi diverse da Jaks in diversi tumori solidi
La via Jak/Stat media gli effetti delle citochine, come eritropoietina, trombopoietina e G-CSF, che sono farmaci proteici per il trattamento di anemia, trombocitopenia e neutropenia, rispettivamente. Il percorso media anche la segnalazione degli interferoni, che sono usati come agenti antivirali e antiproliferativi. I ricercatori hanno scoperto che la segnalazione disregolata delle citochine contribuisce al cancro. La segnalazione aberrante di IL-6 contribuisce alla patogenesi delle malattie autoimmuni, dell’infiammazione e dei tumori come il cancro alla prostata e il mieloma multiplo. Gli inibitori Jak sono attualmente testati in modelli di mieloma multiplo. Stat3 può agire come oncogene ed è costitutivamente attivo in molti tumori. Il crosstalk tra la segnalazione delle citochine e i membri della famiglia EGFR è visto in alcune cellule tumorali. La ricerca ha dimostrato che nelle cellule di glioblastoma che sovraesprimono EGFR, la resistenza agli inibitori della chinasi EGFR è indotta da Jak2 che si lega a EGFR attraverso il dominio FERM del primo.
Le mutazioni Jak attivanti sono eventi molecolari importanti nei tumori ematologici umani. I ricercatori hanno trovato una mutazione somatica unica nel dominio della pseudokinasi Jak2 (V617F) che si verifica comunemente nella policitemia vera, nella trombocitemia essenziale e nella mielofibrosi idiopatica. Questa mutazione provoca l’attivazione patologica Jak2, associata ai recettori per eritropoietina, trombopoietina e G-CSF, che controllano la proliferazione e la differenziazione eritroide, megacariocitaria e granulocitaria. I ricercatori hanno anche dimostrato che mutazioni acquisite somatiche di Jak1 sono presenti nella leucemia linfoblastica acuta a cellule T adulta. Mutazioni somatiche attivanti in Jak1, Jak2 e Jak3 sono state identificate anche nella leucemia linfoblastica acuta pediatrica (ALL). Inoltre, mutazioni Jak2 sono state rilevate intorno al dominio della pseudokinasi R683 (R683G o DIREED) in B-ALL infantili con sindrome di Down e B-ALL pediatriche
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