Avere un accumulo di grasso nelle cellule del fegato può aumentare il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2, indipendentemente dal grasso in altri luoghi del corpo. Ciò che collega il fegato grasso e il diabete rimane sconosciuto. Tuttavia, un nuovo studio dalla facoltà di salute e scienze mediche presso l’Università di Copenaghen mostra che la resistenza al glucagone può essere il collegamento tra le due malattie.
Lo studio, “Glucagone regola acutamente il catabolismo degli aminoacidi epatici e l’effetto può essere disturbato dalla steatosi,” è pubblicato in metabolismo molecolare e guidato da Nicolai J. Wewer Albrechtsen, assistente professore presso il Novo Nordisk Center for Protein Research e residente presso il dipartimento di biochimica clinica, Rigshospitalet.
L’associazione tra malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) e diabete di tipo 2 è forte. Fino al 70% dei pazienti obesi con diabete di tipo 2 hanno la NAFLD. Lo spettro della NAFLD va dalla semplice steatosi alla steatoepatite non alcolica con gradi variabili di fibrosi e cirrosi.
Il glucagone è un ormone prodotto dalle cellule alfa in una parte del pancreas nota come isolotti di Langerhans. Nelle persone con diabete, la presenza del glucagone può far salire troppo i livelli di glucosio nel sangue. La ragione di ciò è o perché non è presente abbastanza insulina o, come nel caso del diabete di tipo 2, il corpo è meno capace di rispondere all’insulina.
“Il glucagone è ben noto per regolare il glucosio nel sangue, ma può essere altrettanto importante per il metabolismo degli aminoacidi. I livelli plasmatici di aminoacidi sono regolati da meccanismi dipendenti dal glucagone, mentre gli aminoacidi stimolano la secrezione di glucagone dalle cellule alfa, completando l’asse fegato-cellule alfa recentemente descritto. I meccanismi dietro il ciclo e il possibile impatto della steatosi epatica non sono chiari”, hanno notato i ricercatori.
Il team di ricerca ha valutato la clearance degli aminoacidi in vivo in topi trattati con un antagonista del recettore del glucagone (GRA), topi transgenici con una riduzione del 95% delle cellule alfa e topi con malattia del fegato grasso.
“La ridotta sensibilità al glucagone significa che la secrezione di glucagone è aumentata attraverso un cosiddetto sistema di feedback tra il fegato e il pancreas. Un livello elevato di glucagone è indesiderabile in quanto aumenta la produzione di zucchero nel fegato e quindi crea un alto livello di zucchero nel sangue.”
I ricercatori hanno anche eseguito il sequenziamento dell’RNA su fegati di topi knock-out del recettore del glucagone e topi con malattia del fegato grasso. “Infine, abbiamo misurato i singoli aminoacidi plasmatici e il glucagone nei controlli sani e in due coorti indipendenti di pazienti con malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD),” hanno notato i ricercatori.
I ricercatori hanno osservato la riduzione della clearance degli aminoacidi nei topi trattati con GRA e nei topi privi di perdita di cellule alfa insieme a una ridotta produzione di urea. La somministrazione di glucagone ha alterato la secrezione dei metaboliti del fegato dei topi. In pochi minuti, i ricercatori hanno osservato un aumento della formazione di urea nei topi, nel fegato di ratto perfuso e negli epatociti umani primari.
Il loro studio dimostra che la mancanza di segnalazione del glucagone così come la malattia del fegato grasso si traduce in un alterato metabolismo degli aminoacidi. Il glucagone svolge un ruolo nella regolazione minuto per minuto del turnover degli aminoacidi e la formazione di urea, che è compromessa nella malattia del fegato grasso.
“Il nostro studio indica un nuovo biomarcatore (l’indice glucagone-alanina) che può essere utile per identificare le persone con sensibilità glucagone compromessa”, ha spiegato Marie Winther-Sørensen, uno studente di dottorato presso la Fondazione Novo Nordisk Center for Protein Research e il dipartimento di scienze biomediche. “Se possiamo rilevare la resistenza al glucagone da un esame del sangue, possiamo iniziare presto il trattamento e quindi prevenire lo sviluppo del diabete di tipo 2.”
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