E se potessimo davvero portare indietro gli orologi del nostro corpo? In alcuni casi, potrebbe essere davvero una buona cosa. Prendete l’anemia. Un flagello di decine di migliaia di persone in tutto il mondo, deriva da un difetto genetico nell’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi.
Normalmente, il nostro corpo può produrre due forme di emoglobina: emoglobina adulta, la forma suscettibile alla mutazione falciforme; ed emoglobina fetale, che è in gran parte prodotta durante lo sviluppo e per un breve periodo dopo la nascita. I nostri corpi finiscono di fare il passaggio dalla produzione di emoglobina fetale a quella adulta da circa quattro a sei mesi – lo stesso periodo in cui i bambini con la mutazione falciforme iniziano a mostrare i sintomi della malattia.
L’emoglobina fetale non è influenzata dalla mutazione falciforme, e se prodotta a un livello sufficiente può compensare la forma adulta mutata: Quei rari individui che hanno la mutazione falciforme ma che portano naturalmente alti livelli di emoglobina fetale nel loro sangue tendono ad avere pochi o molto lievi sintomi.
“Sappiamo da studi clinici che il corpo ha bisogno di produrre cellule contenenti solo il 15-20 per cento di emoglobina per invertire la malattia falciforme”, dice Stuart Orkin, capo associato della divisione di ematologia/oncologia al Children’s Hospital Boston e presidente di oncologia pediatrica al Dana-Farber. Orkin ha studiato la malattia falciforme e i disturbi del sangue correlati come la β-talassemia per tre decenni.
E’ ragionevole pensare che riaccendere quell’interruttore e rendere i globuli rossi di nuovo giovani potrebbe invertire la malattia. I primi indizi su quale interruttore per girare è venuto nel 2008, quando genoma-wide studi di associazione di pazienti di malattia falciforme evidenziato il gene per un fattore di trascrizione chiamato BCL11A. L’anno successivo, Orkin e i suoi colleghi hanno stabilito il ruolo di BCL11A come interruttore da fetale ad adulto, mostrando che, eliminandolo geneticamente, potevano attivare l’emoglobina fetale e silenziare l’emoglobina adulta mutata in vitro nei precursori dei globuli rossi umani.
Orkin e il suo team hanno recentemente fatto il passo successivo: Spegnendo il gene, sono stati in grado di correggere la malattia falciforme in due diversi modelli di topo. L’ottantacinque per cento dei globuli rossi in quei topi portavano emoglobina fetale, e in media, il 30 per cento dell’emoglobina contenuta in quelle cellule era di tipo fetale – molto più del necessario per invertire la malattia. Cosa c’è di più, i topi non hanno mostrato nessuna delle caratteristiche cliniche della falcemia, e i loro globuli rossi sembravano normali: nessun segno di falcidia.
“Con questi risultati ora sappiamo di avere un obiettivo che, se possiamo sviluppare modi per inattivarlo o silenziarlo clinicamente, potrebbe essere molto utile per le persone con la falcemia”, dice Orkin. “Stiamo anche vagliando la proteina contro le librerie di sostanze chimiche nella speranza di identificare i composti che interferiscono con BCL11A, e pensiamo che possa anche essere promettente come obiettivo per le terapie genetiche.”
BCL11A potrebbe avere un ruolo in altre malattie del sangue come la β-talassemia. Anch’essa nasce da un difetto di emoglobina ereditabile, anche se diverso dalla malattia falciforme. E si manifesta come una grave anemia che sorge anche nel primo anno di vita – lo stesso lasso di tempo come la falcemia e l’interruttore di emoglobina da feto ad adulto.
Orkin e Vijay Sankaran, un collega clinico nel suo laboratorio, recentemente pubblicato uno studio di tre famiglie con forme insolite di β-talassemia. I membri di tutti e tre avevano le caratteristiche cliniche di β-talassemia, ma con livelli insolitamente elevati di emoglobina fetale. Sankaran ha analizzato i geni dell’emoglobina e i loro vicini, trovando che le tre famiglie mancavano un tratto di DNA tra i geni per due delle catene componenti dell’emoglobina adulta – nella regione dove, come si è scoperto, BCL11A sembra attaccare.
La perdita del suo sito di legame significava che il fattore di trascrizione non poteva svolgere il suo normale compito di silenziare l’emoglobina fetale, spiegando perché queste famiglie portavano così tanto di più nei loro globuli rossi, evidenziando l’importanza di questa regione del genoma per controllare la produzione di emoglobina.
“Trovare queste famiglie è stata una vera manna”, dice Sankaran. “Ci ha dato l’opportunità di mostrare come abbinare le mappe genetiche alle caratteristiche cliniche può dirci molto su come regoliamo l’emoglobina, e come questo si riferisce a malattie umane come la talassemia.”
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