Abstract
La leucoplachia è la più comune lesione potenzialmente maligna del cavo orale e può essere classificata in base al suo aspetto clinico come omogenea o non omogenea. L’uso del tabacco e della noce di areca, da soli o in combinazione, sono i fattori di rischio più comuni per la leucoplachia orale, ma alcune leucoplachie orali sono idiopatiche. Alcune leucoplachie sorgono all’interno di campi di epitelio orale precancerosi in cui i cheratinociti possono trovarsi in diverse fasi di trasformazione citogenetica. Le leucoplachie possono imprevedibilmente regredire, possono rimanere stabili o possono progredire verso il carcinoma. C’è un rischio maggiore di trasformazione carcinomatosa della leucoplachia idiopatica, della leucoplachia non omogenea, della leucoplachia che colpisce il pavimento della bocca; la superficie ventrolaterale della lingua e il palato molle retromolare mascellare e adiacente (collettivamente chiamati siti ad alto rischio), della leucoplachia con displasia epiteliale di alto grado, e della leucoplachia in cui i cheratinociti portano alterazioni citogenetiche associate alla trasformazione carcinomatosa. Anche se sembra esserci un legame tra il papillomavirus umano (HPV) e la leucoplachia orale, ci sono poche prove a sostegno di una relazione causale tra l’infezione da HPV e la leucoplachia orale o tra i cheratinociti leucoplastici infettati da HPV e la loro trasformazione carcinomatosa.
1. Introduzione
La leucoplachia è la più comune lesione potenzialmente maligna del cavo orale. La leucoplachia è un termine che descrive “una lesione bianca della mucosa orale che non può essere caratterizzata clinicamente o microscopicamente come qualsiasi altra entità definita di malattia orale”. In un workshop dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) tenutosi nel 2005, è stato raccomandato di definire la leucoplachia orale come “una placca bianca di rischio discutibile avendo escluso (altre) malattie o disturbi noti che non comportano un aumento del rischio di cancro” . La leucoplachia orale deve essere distinta da altre lesioni cheratotiche prevalentemente bianche, tra cui la cheratosi da attrito e la stomatite nicotina, che non hanno un potenziale maligno.
Circa il 70-90% delle leucoplachie orali sono legate al fumo e all’uso di noci di areca, da sole o in combinazione, e c’è una relazione diretta tra la frequenza e la durata del fumo di sigarette, pipa o sigaro e la prevalenza della leucoplachia orale. I fattori implicati nella patogenesi della leucoplachia idiopatica sono sconosciuti.
Tuttavia è possibile che l’infezione dell’epitelio orale con il papillomavirus umano (HPV) e il consumo eccessivo di bevande alcoliche possano essere associati alla leucoplachia orale, ma ci sono poche prove di una relazione causale tra l’infezione da HPV o l’alcol e la leucoplachia orale.
È stato suggerito che una diagnosi definitiva di leucoplachia orale deve essere stabilita dall’esclusione istopatologica di altre lesioni cheratotiche orali che sono riconosciute come entità specifiche, e dall’esclusione di qualsiasi agente eziologico diverso dall’uso del tabacco/della noce di aca.
È opinione degli autori che questi criteri siano irrealisticamente limitanti, ignorando come fanno i possibili ruoli dell’HPV, dell’alcol, dell’infiammazione cronica e del trauma da attrito cronico di basso grado nella patogenesi della leucoplachia orale. Facendo riferimento alla definizione dell’OMS del 2005 di cui sopra, è difficile capire come una tale definizione possa ottenere una qualsiasi valuta utile, dato che è così “esclusiva” da non lasciare alcuna guida razionale per la diagnosi quotidiana della leucoplachia orale.
2. Leucoplachia orale: Aspetti clinici
Secondo il suo aspetto clinico, la leucoplachia orale può essere classificata in due tipi principali: omogenea e non omogenea. Entrambi i tipi possono presentarsi come una lesione isolata o come lesioni multiple. La lesione leucoplastica può variare in dimensioni da pochi millimetri a diversi centimetri.
La leucoplachia omogenea è una placca piatta uniformemente bianca con una superficie liscia o relativamente liscia; la leucoplachia non omogenea può essere nodulare o verrucosa con una superficie rugosa o corrugata o può essere una mescolanza di aree bianche e rosse chiamata eritroleucoplachia. Alcune lesioni omogenee possono diventare più grandi, o non omogenee, ma la maggior parte delle leucoplachie orali rimarrà stabile o regredirà, mentre alcune poche subiranno una trasformazione carcinomatosa.
L’eritroplachia orale, di tutte le lesioni orali precancerose, porta la più grande minaccia di trasformazione maligna. Ha un aspetto rosso vellutato, e circa il 50% di tutti i casi di eritroplakia sono già carcinomi a cellule squamose al momento della diagnosi. La componente eritroplastica dell’eritroleucoplachia orale è identica all’eritroplachia.
La leucoplachia verrucosa proliferativa, considerata un sottotipo clinico di leucoplachia orale non omogenea o un’entità clinica distinta, non è fortemente associata al fumo, è caratterizzata da lesioni leucoplastiche multiple che colpiscono ampie aree dell’epitelio orale, e può progredire verso il carcinoma verrucoso o il carcinoma a cellule squamose. Nella maggior parte dei casi, la leucoplachia verrucosa proliferativa viene riconosciuta solo tardivamente, poiché nelle sue fasi iniziali è identica a una leucoplachia isolata. Epidemiologia della leucoplachia orale
I dati degli studi epidemiologici sulla leucoplachia orale sono incoerenti, molto probabilmente a causa delle differenze nei criteri di selezione dei casi (indagini casa per casa, indagini ospedaliere, età, sesso, razza, etnia e uso di tabacco) e nella metodologia (criteri diagnostici, tempo di follow-up e se la leucoplachia era stata precedentemente trattata o meno) .
Le stime della prevalenza globale della leucoplachia orale vanno dallo 0,5% al 3,46%, e i tassi di trasformazione carcinomatosa della leucoplachia orale dallo 0,7% al 2,9%. La leucoplachia orale è più diffusa in India, dove le persone fumano e praticano l’abitudine di masticare tabacco e noci di areca più che altrove.
La leucoplachia orale è di solito diagnosticata nella mezza età, e la sua prevalenza aumenta con l’età. Circa il 10% delle leucoplachie orali sono idiopatiche e la maggior parte del restante 90% è associata all’uso del tabacco/della noce di areca. I maschi sono più spesso colpiti delle femmine, probabilmente a causa della maggiore prevalenza dell’uso di tabacco da parte dei maschi. La mucosa buccale è colpita nel 25% dei casi, la gengiva mandibolare nel 20%, la lingua nel 10%, il pavimento della bocca nel 10%, e altri siti orali rappresentano il resto.
La letteratura sul rapporto tra razza e leucoplachia orale è scarsa. In uno studio sudafricano di materiale istopatologico archiviato, l’86% delle leucoplachie orali proveniva da bianchi, il 9% da neri e il 5% da asiatici, nonostante il fatto che la stragrande maggioranza dei sudafricani sia nera. Questo non è facile da spiegare. Tenendo presente che lo studio era su materiale istopatologico, una spiegazione potrebbe essere che i neri tendono a rimandare la ricerca di un trattamento medico fino a quando la leucoplachia ha già subito una trasformazione carcinomatosa, deviando così le statistiche dalla leucoplachia, o perché i neri in Sud Africa possono fumare meno dei bianchi.
4. Displasia epiteliale e leucoplachia orale
La prevalenza riportata di displasia epiteliale nella leucoplachia orale varia dal 5% al 25%. La displasia è più frequente nelle leucoplachie non omogenee che in quelle omogenee, ed è probabile che la displasia sia l’espressione istopatologica di alterazioni genomiche e molecolari in un campo di cheratinociti.
La presenza di displasia epiteliale è un marcatore del potenziale maligno della leucoplachia orale, e il rischio di una singola lesione leucoplastica di progredire in carcinoma aumenta con l’aumento del grado della displasia epiteliale.
Tuttavia, alcune leucoplachie orali displasiche possono rimanere stabili o addirittura regredire, mentre alcune leucoplachie orali senza displasia epiteliale progrediscono effettivamente verso il carcinoma. In uno studio, il 36% delle leucoplachie orali displasiche è progredito a carcinoma a cellule squamose, ma una percentuale sostanziale del 16% delle leucoplachie orali senza displasia epiteliale al momento della biopsia iniziale è anche progredita a carcinoma. Il rischio di progressione verso il carcinoma delle leucoplachie con displasia moderata e grave è stimato essere il doppio rispetto alle leucoplachie orali con semplice iperplasia epiteliale o con displasia lieve.
Il trattamento delle leucoplachie orali displasiche mediante escissione, laser o criochirurgia, o mediante chemioterapia topica o sistemica non elimina né il rischio di recidiva, né il rischio di trasformazione carcinomatosa. Il tasso di recidiva stimato della leucoplachia orale può raggiungere il 30% e il carcinoma a cellule squamose si sviluppa nel 12% dei siti di leucoplachia trattati. In uno studio che ha esaminato il modello di trasformazione carcinomatosa della leucoplachia orale e dell’eritroplachia orale, il 36% dei carcinomi si è sviluppato nello stesso sito, il 49% in siti contigui e il 15% in siti orali lontani dalle lesioni preesistenti.
Da questi dati è evidente che alcuni casi di leucoplachia orale trattati sono imprevedibilmente destinati a ripresentarsi o a subire una trasformazione carcinomatosa, e che non sono ancora disponibili metodi diagnostici (clinici, istologici o molecolari), per identificare con sicurezza questi casi.
La displasia epiteliale nella leucoplachia orale è un utile marcatore del rischio di trasformazione carcinomatosa ed è una guida importante per la gestione clinica. Tuttavia, poiché la displasia può rimanere stabile per lunghi periodi, non può essere utilizzato con fiducia come un predittore di trasformazione carcinomatosa. Inoltre, poiché l’esercizio istologico di classificazione della displasia epiteliale è altamente soggettivo con bassa riproducibilità interpersonale e intrapersonale, e poiché una biopsia incisionale non può essere rappresentativa di un’intera lesione, un rapporto istopatologico di qualsiasi grado di displasia epiteliale o di assenza di displasia epiteliale deve essere visto con cautela.
5. Il decorso naturale e il potenziale maligno della leucoplachia orale
La progressione della leucoplachia orale al carcinoma è imprevedibile ma è relativamente infrequente con un rischio complessivo stimato inferiore al 2% all’anno; se la progressione avviene, può durare pochi mesi o molti anni. La trasformazione carcinomatosa della leucoplachia orale non è prevedibilmente associata al fumo di tabacco, e la frequenza di trasformazione carcinomatosa della leucoplachia idiopatica è superiore a quella della leucoplachia associata al tabacco.
Nelle popolazioni in cui il fumo, l’uso di tabacco senza fumo, il fumo inverso, e l’uso della noce di areca sono molto prevalenti, la maggior parte dei carcinomi a cellule squamose sorgono da leucoplachie preesistenti; mentre nelle popolazioni con una minore prevalenza di queste abitudini, la maggior parte dei carcinomi a cellule squamose sorgono de novo in epitelio dall’aspetto normale. È stato suggerito che il carcinoma a cellule squamose che sorge de novo di solito ha un decorso più aggressivo e ha una prognosi meno favorevole rispetto al carcinoma a cellule squamose che sorge da leucoplachia preesistente, ma uno studio recente ha dimostrato poca differenza. A volte il carcinoma squamocellulare insorge de novo in prossimità di leucoplachie orali.
La leucoplachia non omogenea ha un rischio maggiore di trasformazione carcinomatosa (20-25%) rispetto alla leucoplachia omogenea (0,6-5%). La maggior parte delle leucoplachie rimane stabile o regredisce. Tuttavia, se la leucoplachia verrucosa proliferativa è considerata come un’entità distinta, la maggior parte di questi casi progredisce verso il carcinoma.
I tassi di progressione delle grandi leucoplachie orali (>5 mm) e delle leucoplachie in siti della bocca noti per essere a maggior rischio di sviluppare un carcinoma (pavimento della bocca, superficie ventrolaterale della lingua, e regione retromolare mascellare/palato molle) sono maggiori rispetto alle leucoplachie più piccole o alle leucoplachie in altri siti della bocca. L’aumento del rischio di trasformazione carcinomatosa della leucoplachia orale nei siti ad alto rischio non è interamente una funzione del grado di displasia. Dipende anche da caratteristiche non ancora definite della localizzazione della leucoplachia, poiché il tasso di trasformazione carcinomatosa delle leucoplachie displasiche in siti ad alto rischio è maggiore del tasso di trasformazione delle leucoplachie altrettanto displasiche in altri siti.
Ci sono prove che suggeriscono chiaramente che alcune leucoplachie nascono da cheratinociti trasformati citogeneticamente alterati all’interno di campi di epitelio orale precancerosi. I cheratinociti della leucoplachia orale mostrano cambiamenti citogenetici che includono alterazioni nel gene soppressore del tumore p53, aberrazioni nel loro contenuto di DNA e perdita di eterozigosi (LoH) nelle regioni cromosomiche dei candidati geni soppressori del tumore. LoH a 3p o a 9p si verifica frequentemente nei cheratinociti della leucoplachia orale ed è associato alla trasformazione carcinomatosa di queste lesioni. Ulteriori alterazioni citogenetiche ai cheratinociti nel campo precancerosi di cui sopra può comportare l’evoluzione di uno o più cheratinociti contenenti un set completo di alterazioni citogenetiche di un fenotipo canceroso, e nel successivo sviluppo del carcinoma squamocellulare .
Tuttavia, alcune leucoplachie orali precancerose in cui le alterazioni citogenetiche nei cheratinociti non possono essere dimostrate, tuttavia subiscono una trasformazione carcinomatosa . I meccanismi patogeni che portano alla trasformazione progressiva di questi cheratinociti in cellule carcinomatose devono ancora essere chiariti. La maggior parte delle leucoplachie orali sono di natura benigna e rimangono stabili o regrediscono. Queste leucoplachie hanno probabilmente un’eziopatogenesi diversa dalle leucoplachie precancerose e probabilmente non hanno le caratteristiche citogenetiche delle leucoplachie precancerose. Ciò che è certo, tuttavia, è che le leucoplachie con potenziale maligno e quelle senza potenziale maligno non possono essere distinte clinicamente.
6. Papillomavirus umano e leucoplachia orale
I papillomavirus umani (HPV) sono strettamente epiteliotropi e infettano l’epitelio squamoso cutaneo o mucoso, a seconda del loro genotipo. Quelli che infettano l’epitelio mucoso sono stati classificati in tipi ad alto rischio (ad esempio, HPV-16, 18, 31, 33 e 35) sulla base della loro associazione epidemiologica con il carcinoma della cervice uterina, o in tipi a basso rischio (HPV-6, 11, 13 e 32). Queste categorie sono state universalmente adottate per l’uso negli studi sul significato oncogeno dell’infezione da HPV in tutte le regioni anatomiche del tratto aerodigestivo superiore.
Genotipi HPV a basso rischio sono stati implicati nella patogenesi delle lesioni epiteliali proliferative orali benigne, papilloma a cellule squamose, verruca comune (verruca vulgaris), condiloma acuminato e iperplasia epiteliale focale (malattia di Heck); mentre i tipi ad alto rischio sono stati associati a lesioni epiteliali orali e orofaringee precancerose e cancerose.
C’è un’estrema variazione nella prevalenza riportata dell’infezione da HPV nelle lesioni orali precancerose e cancerose che vanno dallo 0% al 100%. Ciò è dovuto alle differenze nel campionamento e nei metodi di rilevamento dell’HPV, alle differenze di etnia, luoghi geografici e dimensioni del campione dei soggetti esaminati, e al raggruppamento inappropriato di diverse lesioni da diverse posizioni anatomiche della mucosa del tratto aerodigestivo superiore.
Molti studi che indagano l’associazione di HPV e carcinoma a cellule squamose della mucosa del tratto aerodigestivo superiore hanno utilizzato tecniche PCR per il rilevamento di HPV DNA senza anche quantificare la carica virale del DNA. La PCR può rilevare frammenti estremamente piccoli di DNA che possono rappresentare una contaminazione del campione o un’infezione da HPV biologicamente insignificante. Questi risultati sono stati riportati come se fossero significativi dal punto di vista patogenetico.
Se questi sono risultati legittimi o sono il risultato di incongruenze ed errori nella metodologia, diversi genotipi HPV sono stati rilevati in lesioni orali precancerose. I genotipi HPV ad alto rischio, in particolare HPV-16, sono stati riportati come i più prevalenti nelle leucoplachie orali, compresa la leucoplachia verrucosa proliferativa. Altri rapporti hanno implicato genotipi HPV a basso rischio piuttosto che ad alto rischio nella leucoplachia orale, e altri ancora affermano che la leucoplachia orale è coinfetta con una varietà di genotipi HPV. In una meta-analisi dei dati provenienti da 94 studi su un totale di 4580 campioni, Miller e Johnstone hanno determinato che la probabilità di rilevare HPV nelle lesioni orali precancerose è da 2 a 3 volte maggiore e nel carcinoma squamoso orale è da 4 a 5 volte maggiore che nella mucosa orale normale. La prevalenza di HPV nella mucosa orale normale, nelle leucoplachie non displasiche, nelle leucoplachie displasiche e in altre neoplasie intraepiteliali orali precancerose, e nel carcinoma a cellule squamose orali è probabilmente del 10%, 20,2%, 26,2%, e 46,5%, rispettivamente.
Questo suggerisce che ci può essere qualche legame tra infezione da HPV e lesioni orali precancerose e cancerose. Poiché le oncoproteine E6 ed E7 dei genotipi HPV ad alto rischio hanno la capacità di mediare la trasformazione carcinomatosa dei cheratinociti infetti inattivando le vie di soppressione tumorale p53 e Rb, l’HPV può svolgere un ruolo oncogeno o co-oncogeno in alcune neoplasie epiteliali precancerose e cancerose infettate da HPV.
In effetti, l’HPV-16 è stato trovato causalmente associato principalmente al carcinoma a cellule squamose delle tonsille palatali in un sottogruppo di soggetti che sono più giovani, consumano meno tabacco, sono più impegnati in comportamenti sessuali ad alto rischio (grande numero di partner sessuali nel corso della vita e la pratica del sesso orale-genitale), hanno titoli di anticorpi sierici HPV-16 più elevati, e hanno una migliore sopravvivenza libera da malattia e tassi di sopravvivenza globale rispetto ai soggetti con carcinoma a cellule squamose orofaringeo HPV-cytonegativo . Le cellule del carcinoma orofaringeo HPV-cytopositivo in questi soggetti hanno un profilo molecolare distinto. Le cellule del carcinoma a cellule squamose causalmente associato all’HPV esprimono le oncoproteine E6/E7. Dimostrano frequentemente l’integrazione virale nel genoma cellulare con la presenza di un gene E6 intatto. Presentano un’elevata carica virale, una ridotta espressione delle proteine Rb, una sovraespressione funzionale di p16 INK4A, un gene p53 non mutato, e la perdita di eterozigosi (LoH) ai loci cromosomici 3p, 9p e 17p è infrequente. Al contrario, il carcinoma squamoso orofaringeo HPV-cytonegativo è caratterizzato da mutazioni del gene p53, da frequenti LoH a 3p, 9p, e 17p, da livelli diminuiti di p16INK4A e da livelli normali o aumentati di proteine Rb.
Recenti meta-analisi e studi completi mostrano poca o nessuna associazione causale tra HPV e carcinoma squamoso orale in contrasto con la forte associazione tra HPV e carcinoma squamoso orofaringeo. Il carcinoma squamocellulare orale HPV-16 citopositivo è caratterizzato da una bassa carica virale, da un’integrazione virale poco frequente e le cellule cancerose contengono raramente un mRNA trascrizionale E6/E7 attivo. Tuttavia, è possibile che, nei carcinomi a cellule squamose orali HPV-cytopositivi che non esprimono E6/E7 mRNA, le oncoproteine E6/E7 possano aver partecipato o aver avuto un ruolo complementare nella trasformazione iniziale, ma poi sono state eliminate.
Con il carcinoma orofaringeo come modello, un’associazione causale tra HPV e canalizzazione nell’epitelio orale è probabile se le cellule della lesione contengono HPV DNA che esprime E6 e/o E7 mRNA, se c’è integrazione virale all’interno del genoma cellulare e se c’è una carica virale elevata (>1 copia per cellula). Un significato biologico limitato del virus nel processo di trasformazione può essere dedotto se c’è un basso numero di copie (<1 copia per cellula), o se non c’è attività trascrizionale di E6 e/o E7 mRNA. Tuttavia, anche se l’integrazione del DNA di HPV nel genoma cellulare è una forte indicazione del potenziale oncogeno del virus, è stato dimostrato che la trascrizione dell’mRNA di HPV-16 E6/E7 avviene nel carcinoma orofaringeo senza integrazione del DNA virale, essendo il virus in una forma episomale.
E’ assodato che le leucoplachie non omogenee vanno più frequentemente incontro a trasformazione maligna rispetto alle leucoplachie omogenee, eppure sembra che l’HPV si trovi più frequentemente nelle leucoplachie omogenee che in quelle non omogenee. Tuttavia, il ruolo dell’HPV nella patogenesi della leucoplachia orale e nella sua progressione verso il carcinoma non è chiaro, dato che c’è una bassa carica virale nelle lesioni orali precancerose e cancerose HPV-cytopositive, e l’integrazione virale si trova raramente. È possibile che il DNA dell’HPV nella leucoplachia orale e nel carcinoma squamoso orale sia oncogenicamente insignificante. In alternativa, l’HPV può aver superinfettato i cheratinociti già inizialmente trasformati e può quindi promuovere additivamente o sinergicamente le fasi successive della trasformazione.
Poco si sa delle proteine E6 ed E7 dell’HPV a basso rischio, sia per quanto riguarda il loro ruolo nella patogenesi delle leucoplachie orali infettate da HPV, sia per quanto riguarda il loro ruolo nella trasformazione carcinomatosa di alcune leucoplachie. È possibile che, come in altre lesioni epiteliali orali proliferative benigne associate all’HPV, le proteine E6 ed E7 dei tipi di HPV a basso rischio presenti nelle leucoplachie orali possano stimolare i cheratinociti infetti postmitotici soprabasali a rientrare nella fase S del ciclo cellulare con conseguente proliferazione epiteliale e maturazione disturbata, senza causare l’instabilità genomica eventualmente associata alla successiva trasformazione cellulare. Questo meccanismo potrebbe essere un co-determinante dello sviluppo della leucoplachia, ma non ci sono prove concrete a sostegno di ciò.
7. Trattamento
Poiché la leucoplachia orale è potenzialmente maligna, e poiché alcune leucoplachie progrediranno imprevedibilmente in carcinoma, idealmente tutte le leucoplachie orali dovrebbero essere trattate. Quando si tratta di due o tre lesioni circoscritte accessibili, il trattamento di scelta è l’escissione chirurgica. Per le leucoplachie multiple o di grandi dimensioni in cui il trattamento chirurgico sarebbe impraticabile perché comporterebbe deformità inaccettabili o disabilità funzionali, il trattamento può essere tramite criochirurgia, chirurgia laser, o l’uso di bleomicina topica. Tuttavia, indipendentemente dall’estensione della lesione o dalla modalità di trattamento, in ben il 30% dei casi trattati, le leucoplachie si ripresenteranno e il trattamento non impedirà la progressione di alcune leucoplachie al carcinoma a cellule squamose.
La leucoplachia idiopatica, la leucoplachia non omogenea, la leucoplachia che colpisce siti orali ad alto rischio e la leucoplachia che mostra gradi moderati o gravi di displasia epiteliale e in particolare le leucoplachie, in cui una combinazione di questi fattori influisce sul rischio di trasformazione carcinomatosa, devono essere trattate in modo aggressivo. Qualsiasi cambiamento di colore, consistenza o dimensione, e la comparsa di ulteriori leucoplachie in nuovi siti orali sono un preavviso della possibilità di trasformazione carcinomatosa.
8. Riassunto
La leucoplachia è la più comune lesione potenzialmente maligna della bocca. Può regredire in modo imprevedibile, può rimanere stabile o può subire una trasformazione carcinomatosa. Quelle leucoplachie che sono impegnate in un percorso canceroso molto probabilmente sorgono all’interno di un campo di epitelio precanceroso costituito da cheratinociti a diversi stadi di trasformazione citogenetica. Questo può spiegare l’alto tasso di recidiva della leucoplachia orale nonostante il trattamento, e perché alcune leucoplachie progrediscono verso il carcinoma.
Molti studi hanno riportato la presenza di HPV DNA nelle leucoplachie orali. Tuttavia, non ci sono prove sufficienti per dimostrare un’associazione casuale tra l’HPV e lo sviluppo della leucoplachia orale, o tra l’HPV e la progressione della leucoplachia orale al carcinoma. La natura del legame tra l’infezione da HPV e la leucoplachia orale è ancora sconosciuta.