INTRODUZIONE
L’insufficienza cardiaca è una causa comune di ospedalizzazione e morte nel mondo sviluppato. Migliorare la diagnosi e la cura dei pazienti con questa sindrome potrebbe avere un grande impatto sulla sua mortalità associata e sui costi sanitari. In questo contesto, conoscere le concentrazioni plasmatiche di alcuni peptidi natriuretici potrebbe essere molto utile nella diagnosi di insufficienza cardiaca.1
La funzione endocrina del cuore è stata confermata oltre 20 anni fa con la scoperta del peptide natriuretico atriale (ANP). Questo alla fine ha portato alla descrizione di una famiglia di peptidi coinvolti nell’omeostasi cardiovascolare (la famiglia dei peptidi natriuretici) i cui membri sono di struttura simile ma di diversa origine genetica. Questi peptidi promuovono la natriuresi e la diuresi, agiscono come vasodilatatori e hanno effetti antimitogenici sui tessuti cardiovascolari.2 Due membri di questa famiglia, ANP e peptide natriuretico cerebrale (BNP), sono secreti dal cuore principalmente in risposta allo stiramento del miocardio indotto dal sovraccarico di volume o in risposta all’ipertrofia.3 I peptidi C-terminali endocrinologicamente attivi -ANP e BNP- e i loro frammenti pro-ormoni N-terminali possono essere trovati nel plasma.
I peptidi patriuretici sono anche utili come marcatori indipendenti nella stratificazione del rischio. L’aumento dei livelli ematici di questi peptidi è stato registrato nella cardiopatia congestizia e nell’infarto miocardico acuto (AMI), suggerendo che giocano un ruolo nella fisiopatologia di queste condizioni.4-6
La pressione alta colpisce più della metà degli anziani e la prevalenza continua ad aumentare con l’età.7 L’alta pressione sanguigna è associata a un aumento del rischio di sviluppare una malattia cardiaca congestizia, e i pazienti con ipertrofia del ventricolo sinistro o insufficienza cardiaca cronica hanno un rischio molto maggiore di morire.8 L’alta pressione sanguigna aumenta anche il rischio di subire un incidente cerebrovascolare, una malattia coronarica, una malattia renale terminale e la morte.7 La maggior parte delle persone sa che è importante monitorare la propria pressione sanguigna, ma pochi lo fanno. La morbilità e la mortalità associate a questo problema rimangono quindi elevate. Le raccomandazioni del Settimo Rapporto del Comitato Nazionale Congiunto per la Prevenzione, l’Individuazione, la Valutazione e il Trattamento dell’Ipertensione Arteriosa, e della Società Internazionale dell’Ipertensione OMS9 , forniscono ai medici di famiglia le linee guida più recenti per il controllo dell’ipertensione, oltre a informazioni sulla sua prevenzione, individuazione, valutazione e trattamento. Informazioni simili sono fornite per quanto riguarda la sua morbilità associata.
Le concentrazioni plasmatiche aumentate di peptide natriuretico cerebrale N-terminale (NT-proBNP) sono associate a un aumento dello stress di parete, e l’alta pressione sanguigna è una causa comune di quest’ultimo nel ventricolo sinistro (LV).10 Il presente studio esamina le concentrazioni plasmatiche di NT-proBNP in pazienti con e senza una diagnosi di insufficienza cardiaca, nel tentativo di valutare l’influenza della pressione alta. La popolazione dello studio è stata selezionata tra i pazienti con dispnea, data la loro alta probabilità di soffrire di insufficienza cardiaca, al fine di valutare l’uso di NT-proBNP nella diagnosi di questa sindrome nella popolazione generale.
PATIENTI E METODI
Popolazione studiata
I pazienti sono stati reclutati dal database dello studio PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–Lo studio Prevalence of Angina in Spain). Quelli selezionati – tutti con dispnea – provenivano dalla Comunità di Valencia (Spagna orientale: province di Castellón, Valencia e Alicante). Un totale di 999 pazienti nel database viveva in questa regione, di cui 432 hanno dichiarato di soffrire di un certo grado di dispnea (dopo aver ricevuto una spiegazione verbale dettagliata dei sintomi). Tutti i 432 pazienti sono stati originariamente riferiti ai loro rispettivi ospedali (un totale di 10 sono stati coinvolti nello studio), di questi 215 hanno accettato di entrare nello studio. Tutti sono stati sottoposti a un prelievo di sangue, a uno studio eco-Doppler e hanno completato un questionario specifico che chiedeva se era mai stata loro diagnosticata la pressione alta9 e che tipo di farmaci erano stati prescritti. La pressione sanguigna di ogni paziente è stato anche preso (per l’uso in calcoli successivi); coloro che soddisfano i criteri diagnostici per la pressione alta sono stati considerati ipertesi.
Il protocollo di studio è stato approvato dalle commissioni di revisione appropriati o i comitati etici di ogni centro. Lo studio è stato eseguito secondo le linee guida della pratica clinica e gli standard etici riguardanti gli esperimenti sugli esseri umani stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki. Tutti i pazienti hanno dato il loro consenso scritto e informato a partecipare. Alla fine dello studio, i dati completi erano disponibili per 202 pazienti.
Le principali malattie cardiologiche diagnosticate erano la cardiopatia ischemica (n=31), la malattia delle valvole (n=7), la cardiomiopatia dilatativa (n=3) e la cardiopatia congenita (n=1). Settantadue pazienti sono stati diagnosticati con ipertensione e sono stati trattati (58% con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, 42% con antagonisti del calcio, 32% con diuretici e 11% con beta-bloccanti). Di questi pazienti, il 63,7% ha ricevuto la monoterapia, il 33,4% ha ricevuto 2 farmaci e il 2,9% ha ricevuto 3. Inoltre, la classe funzionale di tutti i pazienti è stata determinata secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) (Tabella 1). Trentuno pazienti sono risultati avere il diabete mellito, e 37 sono stati diagnosticati con altre malattie. Dei 202 pazienti che hanno completato lo studio, 73 erano obesi (indice di massa corporea >30 kg/m2).
Analisi dei livelli di NT-proBNP
I campioni di sangue (in EDTA) sono stati estratti per venipuntura dopo che i pazienti erano stati sdraiati in posizione supina per almeno 30 minuti. I campioni sono stati separati nelle loro frazioni componenti mediante centrifugazione in tubi Eppendorf prima del trasporto al laboratorio per l’analisi. La concentrazione di NT-proBNP nel plasma EDTA è stata determinata in duplicato (e in cieco) mediante analisi immunoenzimatica in vitro utilizzando un kit ELISA (Roche Diagnostics);12 i risultati sono espressi in pg/mL (range di misurazione 0-2069 pg/mL).
Studio ecocardiografico
Questa parte dello studio è stata eseguita utilizzando una serie di sistemi ecocardiografici standard (quelli disponibili nei 10 ospedali partecipanti). Tutti erano dotati di trasduttori da 2,5 MHz. Le immagini e i tracciati Doppler sono stati registrati su nastro video per un’analisi centralizzata (cieca ai risultati di altri test).
Tutte le immagini bidimensionali, lo spettro Doppler e il color Doppler, sono stati analizzati utilizzando un sistema computerizzato (EcoDat; Software Medicina S.A.). I valori medi per ogni variabile Doppler sono stati calcolati per 4 cicli cardiaci in ogni paziente.
La velocità di propagazione del flusso della valvola mitrale (Vp) è stata determinata come precedentemente descritto,13 utilizzando il valore di 45 cm/s come punto di cut-off per la diagnosi di disfunzione diastolica. Le onde A ed E del flusso transmitral sono state misurate mediante Doppler pulsato e il rapporto E/A è stato calcolato. Il metodo area-lunghezza è stato utilizzato per calcolare la frazione di eiezione (EF) (100x(/volume diastolico finale). Il punto di cut-off per la disfunzione sistolica è stato preso come 50%.14 massa ventricolare sinistra è stato determinato come precedentemente descritto.15
La variabilità intra-osservatore e inter-osservatore per Vp era 7,2±8,0% e 8,0±8,0% rispettivamente (la differenza assoluta divisa per il valore medio di tutte le misurazioni).
Analisi statistica
I risultati sono espressi come media ± deviazione standard (SD), tranne quelli per NT-proBNP (distribuzione non simmetrica) che sono espressi come mediana più il range. Sono stati distinti due gruppi di pazienti: quelli con e quelli senza diagnosi di ipertensione. Il test t di Student per campioni indipendenti è stato utilizzato per confrontare variabili continue e normalmente distribuite. Il test esatto di Fisher è stato utilizzato per confrontare le variabili qualitative indipendenti. Il test Mann-Whitney U è stato utilizzato per confrontare i valori NT-proBNP dei pazienti ipertesi e non ipertesi.
Quando i pazienti con disfunzione sistolica – e successivamente, diastolica – sono stati esclusi, il test Mann-Whitney U è stato nuovamente utilizzato per confrontare i livelli NT-proBNP dei pazienti ipertesi e non ipertesi.
Tutti i calcoli statistici sono stati eseguiti utilizzando lo Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). La significatività è stata fissata a P
RISULTATI
Per la popolazione nel suo complesso, i valori medi di NT-proBNP, Vp, EF e l’indice di massa LV erano rispettivamente 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8%, e 112±47 g/m2.
La distribuzione dei pazienti con una diagnosi di qualche problema cardiaco nei gruppi ipertesi e non ipertesi era: cardiopatia ischemica – ipertesi 48%, non ipertesi 52% -, malattia valvolare – ipertesi 43%, non ipertesi 57% -, cardiomiopatia dilatata – ipertesi 33%, non ipertesi 67% -; a 1 paziente con pressione alta è stata diagnosticata una cardiopatia congenita. Secondo gli studi clinici ed ecocardiografici, il 50% dei pazienti aveva dispnea di origine non cardiaca.
I pazienti con diagnosi di ipertensione (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, indice di massa LV=127±45 g/m2) sono risultati avere livelli di NT-proBNP più alti di quelli con pressione sanguigna normale (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, indice di massa LV=105±47 g/m2): 123 pg/mL rispetto a 77 pg/mL; P
Quando i pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra sono stati esclusi (EF50%), e i pazienti ipertesi e non ipertesi confrontati (pazienti ipertesi: n=65, Vp=59±19 cm/s; pazienti non ipertesi n=114, Vp=63±19 cm/s), quelli con pressione alta sono stati nuovamente trovati con livelli di NT-proBNP più alti (119 rispetto a 72 pg/mL nei pazienti non ipertesi; PP=NS).
Il confronto dei livelli di NT-proBNP tra pazienti ipertesi e non ipertesi rispetto al gruppo eziologico ha mostrato che quelli senza diagnosi cardiologica ma con pressione alta (n=52) avevano livelli plasmatici di NT-proBNP più alti di quelli con pressione normale (n=108) (34 pg/mL rispetto a 19 pg/mL; P P
Nei pazienti con malattia valvolare (n=7), i pazienti ipertesi sono risultati avere un livello medio di NT-proBNP di 228 (125-316) pg/m, mentre quelli con pressione sanguigna normale avevano 50 (28-84) pg/mL (P P
Nei pazienti con cardiopatia ischemica (n=31), non sono state viste differenze significative nei livelli NT-proBNP tra quelli che erano ipertesi e quelli che non lo erano.
Il piccolo numero di pazienti con cardiomiopatia dilatativa (n=3) non ha permesso di fare tali confronti.
DISCUSSIONE
Il sistema del peptide natriuretico diventa più attivo quando c’è disfunzione ventricolare. Recentemente è stato confermato che, di tutti i neuroormoni studiati, i peptidi natriuretici cardiaci sono i migliori predittori di morbilità e mortalità nei pazienti con IMA (se misurati nella fase subacuta), e nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica.2,16 Questi peptidi hanno un eccellente potere predittivo negativo, soprattutto nei pazienti ad alto rischio. Un aumento dei valori di BNP è sufficiente a giustificare ulteriori test.2 Inoltre, i peptidi natriuretici sono utili nel controllo della terapia e per monitorare il decorso della malattia nei pazienti con insufficienza cardiaca. Possono anche essere impiegati nella stratificazione del rischio rispetto all’insufficienza cardiaca e all’infarto miocardico.2,17 Alti livelli plasmatici di NT-proBNP sono anche associati a un aumento dello stress di parete (che è direttamente correlato alla pressione ventricolare) – e l’alta pressione sanguigna è una causa comune di aumento dello stress di parete ventricolare sinistra.10 L’alta pressione sanguigna colpisce più della metà di tutti gli anziani e la sua prevalenza continua ad aumentare con l’età.7 Poiché l’insufficienza cardiaca e l’ipertensione spesso coesistono, questo studio ha esaminato le concentrazioni plasmatiche di NT-proBNP in una popolazione con dispnea; quelli con e senza una diagnosi di ipertensione sono stati confrontati data l’importanza clinica ed epidemiologica di qualsiasi risultato potenziale.
I risultati mostrano che i livelli plasmatici di NT-proBNP sono più alti nei pazienti con ipertensione rispetto a quelli senza tale diagnosi. La distribuzione dei pazienti con malattie cardiache tra i gruppi di pazienti ipertesi e non ipertesi era simile. Poiché la disfunzione sistolica è associata a un aumento dei livelli di NT-proBNP,18 questi pazienti sono stati esclusi nella seconda fase dell’analisi, ed è emerso che i pazienti ipertesi mostravano ancora livelli elevati del peptide. In una terza fase, i pazienti con disfunzione diastolica (un’altra causa potenziale di alti livelli di NT-proBNP – vedi Lubian et al19) sono stati esclusi dall’analisi.13 Lubian et al19 hanno trovato livelli di NT-proBNP aumentati nei pazienti con disfunzione diastolica ma funzione sistolica normale, ma le differenze tra pazienti ipertesi e non ipertesi sono scomparse. Questo dimostra che, nei pazienti ipertesi presenti, i livelli del peptide sono aumentati a causa dei cambiamenti nella funzione diastolica. In altre parole, i livelli di NT-proBNP nei pazienti con dispnea e pressione alta probabilmente aumentano a causa della disfunzione diastolica.20,21
Molti indici Doppler sono usati per descrivere la disfunzione diastolica, ma il presente lavoro ha preso una Vp di 45 cm/s come punto di taglio per la disfunzione diastolica (come descritto da García et al13). A differenza di altri indici, la Vp è una nota variabile Doppler associata alla disfunzione diastolica ventricolare sinistra.22 Inoltre, la Vp riflette i cambiamenti di rilassamento, distensibilità e rigidità, e le sue fluttuazioni sono simultanee ai cambiamenti di altre variabili (Tabella 2). Inoltre, nel presente lavoro, i risultati della Vp sono stati trovati molto riproducibili.
Per quanto riguarda l’EF, il livello del 50% è stato utilizzato come punto di cut-off per la disfunzione sistolica: la letteratura mostra un valore di 14 Anche se l’EF medio registrato era accettabile, va ricordato che solo circa il 50% dei pazienti aveva dispnea di origine cardiaca, e non è stato possibile confermare le dichiarazioni dei pazienti rimanenti quando sono stati eseguiti test specifici (NYHA). Inoltre, anche se nella pratica clinica l’EF viene utilizzato come valore assoluto (nonostante il fatto che nella diagnosi di disfunzione sistolica ventricolare sinistra debba essere selezionato un punto di cut-off), non c’è dubbio che si tratta di un valore relativo per ogni cuore e che piccole riduzioni dell’EF di un paziente (rispetto alle letture precedenti) possono essere interpretate come disfunzione sistolica. In una popolazione generale di pazienti anziani (come quelli del presente studio), possono verificarsi cambiamenti nella funzione sistolica e diastolica. Questo potrebbe portare a cambiamenti nella gravità dei sintomi senza che questo si rifletta nelle letture di EF a riposo.23
L’attrezzatura utilizzata per registrare i livelli di NT-proBNP era di prima generazione, e i risultati hanno mostrato un ampio intervallo da 0-2586 pg/mL. Il limite inferiore di rilevazione potrebbe non essere stato sufficientemente sensibile – da qui le letture di 0 pg/mL. Tuttavia, questi risultati mostrano che i valori sono coerenti con gli indici Doppler ben validati e l’analisi statistica supporta le conclusioni dedotte dai risultati. I valori di un intervallo che sovrappongono un gruppo all’altro nella popolazione generale non esisterebbero quando si tratta di un singolo paziente.
Per i pazienti non ipertesi con un EF>50 e una Vp di >45 cm/s, i valori NT-proBNP variavano da 0-997 pg/mL-un valore più alto di quanto ci si potrebbe aspettare. Questo potrebbe essere dovuto al rigurgito mitralico o aortico in alcuni pazienti che hanno ancora una buona funzione ventricolare, ma che mostrano un aumento del volume ventricolare sinistro.24,25
Idealmente, l’analisi statistica utilizzata sarebbe stata ANOVA a due vie, in cui si sarebbe esaminato l’effetto della presenza o assenza di pressione alta sulla comparsa di disfunzione sistolica o diastolica.26 In condizioni ottimali, i risultati ottenuti sarebbero stati più potenti. Tuttavia, poiché la distribuzione non era normale, l’ANOVA a due vie era impossibile, ed è stata scelta la procedura descritta sopra.
In conclusione, questo lavoro dimostra che, in una popolazione generale, i soggetti ipertesi hanno livelli di NT-proBNP più alti di quelli con pressione sanguigna normale. Questa differenza si mantiene quando i pazienti con disfunzione sistolica vengono rimossi dall’analisi. Tuttavia, quando quelli con segni di disfunzione sia sistolica che diastolica vengono rimossi, non si vedono differenze significative tra i pazienti ipertesi e non ipertesi. Il fatto che i livelli di NT-proBNP fossero più alti nella popolazione ipertesa con dispnea (in gran parte dovuta a cambiamenti nella funzione diastolica) potrebbe introdurre una confusione che potrebbe ridurre la specificità di NT-proBNP nella diagnosi di insufficienza cardiaca. Questi risultati dovrebbero essere presi in considerazione negli studi clinici ed epidemiologici in cui ci sono pazienti con insufficienza cardiaca e pressione alta. Il presente studio potrebbe servire come base per l’uso dei livelli di NT-proBNP nel controllo del trattamento e nel monitoraggio dei pazienti con pressione alta.
Testo inglese completo disponibile su: www.revespcardiol.org
ABBREVIAZIONI
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: studio sulla prevalenza dell’angina in Spagna (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: ventricolo sinistro.
Vp: velocità di propagazione del flusso della valvola mitrale.
EF: frazione di eiezione.
E/A: rapporto tra le onde E e A della portata trasmissiva.
Questo progetto è stato finanziato dal Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Progetto FIS 01/0943.