Discussione
Nella nostra analisi, i casi avevano più probabilità di riferire un uso regolare a lungo termine di antistaminici rispetto ai controlli, specialmente i casi che riferivano una storia di allergie o asma, mentre l’inverso era vero per i NSAID. Schlehofer et al. (6), nel loro rapporto da uno studio multinazionale, hanno trovato una riduzione del 30% del rischio di glioma adulto con l’uso di antistaminici. Un recente rapporto in una popolazione del Regno Unito ha mostrato una lieve ma non significativa riduzione del rischio associato all’uso di antistaminici da parte di coloro che hanno riportato febbre da fieno, rinite allergica o congiuntivite (7). Un rapporto correlato dallo studio pooled Nordic-United Kingdom ha anche trovato una riduzione non significativa del 22% nel rischio di uso di antistaminici in coloro che riferiscono febbre da fieno (10). Questi rapporti potrebbero differire dai risultati attuali a causa della definizione di uso di antistaminici a lungo termine nello studio attuale o a causa delle differenze nell’uso di questi farmaci tra le diverse popolazioni di studio. Nel rapporto di Wigertz et al. (10), il 51% dei controlli che hanno riportato il raffreddore da fieno ha assunto antistaminici rispetto al 48% dei casi. Nel nostro studio, il 28% dei controlli che hanno riferito una storia di asma o allergie ha assunto regolarmente antistaminici rispetto al 48% dei casi.
I nostri risultati sostengono un’associazione positiva per il glioma negli adulti che erano utenti a lungo termine di antistaminici. Anche se c’era una debole correlazione (ρ = 0,2438) tra storia di asma o allergie e uso di antistaminici, l’inclusione di un termine di interazione (P = 0,02) nel nostro modello non ha alterato significativamente gli effetti principali per gli altri termini. Inoltre, l’aggiunta di asma o allergie a un modello a effetti principali ha modificato l’effetto dell’uso di antistaminici, e l’effetto maggiore nell’analisi stratificata è stato visto tra coloro che hanno riportato una storia di asma o allergie e l’uso a lungo termine di antistaminici.
Gli studi hanno riportato un effetto protettivo di allergie o asma sullo sviluppo di diversi tumori, compresi i gliomi (20). Riduzioni di rischio abbastanza coerenti del 30% al 50% (simili ai nostri risultati attuali) sono stati riportati per il glioma tra quelli con una storia di allergie o asma in studi caso-controllo e di coorte dagli Stati Uniti (1, 3, 9), Europa (5-8, 10) e Australia (2, 4). Wiemels et al. (21) hanno riferito che i livelli di immunoglobulina E, una misura della risposta allergica, erano più bassi nei casi di glioma adulto rispetto ai controlli (odds ratio, 0,37) e che le allergie ad esordio precoce (prima dei 13 anni) avevano più probabilità di essere correlate all’immunoglobulina E rispetto alle allergie ad esordio tardivo. Un supporto più forte per un’associazione protettiva con l’asma è suggerito da uno studio che riporta che, rispetto ai controlli, i casi avevano meno probabilità di portare polimorfismi nei geni IL4RA e IL13 che aumentano il rischio di asma e più probabilità di portare polimorfismi che diminuiscono il rischio di asma (11). Tuttavia, questi risultati non sono stati replicati quando gli autori hanno ripetuto la loro analisi in un insieme di dati più grande (12), e Turner et al. (22) non sono stati in grado di mostrare differenze nella mortalità del tumore al cervello tra una coorte di asma e febbre da fieno negli Stati Uniti.
In una vena simile, Wrensch et al. (23) ha riportato una riduzione del 40% al 60% del rischio di glioma associato con una storia di varicella o herpes zoster. Abbiamo mostrato una riduzione del 48% del rischio di glioma associato all’infezione da varicella. Hanno anche trovato che i livelli di anticorpi misurati di immunoglobulina G contro il virus varicella-zoster erano più alti nei controlli che nei casi (23). Abbiamo dimostrato che le auto-riferite lesioni da herpes orale (virus herpes simplex) e mononucleosi (virus Epstein-Barr o Cytomegalovirus) erano anche più alte tra i controlli che tra i casi. È ipotizzabile che la costante riattivazione di questi herpesvirus possa aumentare la sorveglianza immunitaria e spiegare in parte la diminuzione del rischio associato a una storia di infezione.
Lo studio attuale si aggiunge a un corpo crescente di letteratura che suggerisce un ruolo crescente della modulazione del sistema immunitario nella prevenzione o promozione dei gliomi. Riconosciamo che sono necessari ulteriori studi per corroborare i nostri risultati per gli antistaminici. Tuttavia, questi farmaci attraversano la barriera emato-encefalica e possono avere effetti sedativi significativi. I recettori dell’istamina H1 presi di mira da questi farmaci si trovano sulle cellule gliali e hanno dimostrato di stimolare la proliferazione in modo recettore-dipendente (24). Inoltre, l’attivazione costitutiva dei recettori H1 innesca numerose vie di infiammazione come il fattore nucleare κB e l’acido arachidonico, portando alla produzione di prostaglandine, leucotrieni e citochine (25). Queste sostanze, a loro volta, potrebbero guidare l’infiammazione anche in presenza di antistaminici. Inoltre, l’istamina stessa ha dimostrato di avere un comportamento sia immunostimolante che soppressivo quando interagisce con il recettore H1 (26). Questo può spiegare il rischio osservato nello studio attuale per l’uso di composti che interferiscono con la normale attività del recettore H1. Infine, un rapporto ha mostrato che le cellule di melanoma ricche di recettori H1 subiscono un intenso danno al DNA e l’apoptosi in presenza di antistaminici (27). Questi meccanismi potrebbero essere importanti per le cellule gliali che ospitano alte concentrazioni di recettori H1.
A nostra conoscenza, questo è il primo rapporto per indagare l’associazione tra glioma adulto e uso di antistaminici in una popolazione statunitense e per esaminare gli effetti congiunti di allergia o asma con l’uso di antistaminici. Una limitazione principale dello studio attuale è la natura auto-riferita dei farmaci. Inoltre, la maggior parte dei nostri controlli sono stati intervistati per telefono, mentre il metodo di intervista è stato diviso per i casi. Questo potrebbe introdurre qualche distorsione delle informazioni; tuttavia, i tassi di risposta alle domande sui farmaci erano simili in entrambi i gruppi, indipendentemente dal metodo di intervista. Inoltre non abbiamo chiesto di tipi specifici di allergie, né abbiamo raccolto dati sul dosaggio o sull’indicazione d’uso. In studi futuri, raccoglieremo dati dettagliati su questi aspetti dell’uso per consentire una migliore comprensione dei meccanismi alla base degli antistaminici nel rischio di glioma e per capire meglio le differenze nell’uso di questi farmaci tra gli allergici nella nostra popolazione di studio.
Un altro limite del nostro studio è l’incapacità di tenere adeguatamente conto del tempo tra l’inizio dell’uso di antistaminici e la diagnosi di glioma. I casi sono stati istruiti a segnalare i farmaci assunti prima dei 6 mesi precedenti la loro diagnosi; tuttavia, questo potrebbe essere difficile da ricordare. D’altra parte, gli antistaminici non sono farmaci usuali per il sollievo dei sintomi comunemente associati alla presentazione del tumore cerebrale (ad esempio, convulsioni, sonnolenza, debolezza degli arti, e cambiamenti nella visione, nella parola, nella personalità o nella memoria). Pertanto, l’inizio dell’uso di antistaminici come risultato di un glioma non diagnosticato è improbabile. Diversi studi epidemiologici confermano il coinvolgimento di fattori infiammatori nello sviluppo del glioma; tuttavia, i meccanismi sono ancora poco conosciuti a causa della difficoltà di studiare tumori così rari. Attualmente stiamo lavorando per mettere insieme i dati con altri ricercatori per esaminare più da vicino queste domande.