Losartan è un antagonista sintetico orale del recettore dell’angiotensina-II (tipo AT1). L’angiotensina II, un potente vasocostrittore, è il principale ormone attivo del sistema renina/angiotensina e un importante determinante della fisiopatologia dell’ipertensione. L’angiotensina II si lega al recettore AT1 che si trova in molti tessuti (ad es. muscolo liscio vascolare, ghiandola surrenale, reni e cuore) e provoca diverse azioni biologiche importanti, tra cui la vasocostrizione e il rilascio di aldosterone. L’angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce.Losartan blocca selettivamente il recettore AT1. In vitro e in vivo il losartan e il suo metabolita acido carbossilico farmacologicamente attivo E-3174 bloccano tutte le azioni fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via della sua sintesi.Losartan non ha un effetto agonista né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti nella regolazione cardiovascolare. Inoltre il Losartan non inibisce l’ACE (chininasi II), l’enzima che degrada la bradichinina. Di conseguenza, non vi è alcun potenziamento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante la somministrazione di Losartan, la rimozione del feedback negativo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (PRA). L’aumento del PRA porta ad un aumento dell’angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione di aldosterone nel plasma sono mantenute, indicando un efficace blocco del recettore dell’angiotensina II. Dopo la sospensione di Losartan, PRA e angiotensina II valori sono caduti entro tre giorni ai valori di base. Sia Losartan e il suo principale metabolita attivo hanno un’affinità molto maggiore per il recettore AT1 che per il recettore AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo di Losartan su una base di peso per peso.
Studi sull’ipertensione
In studi clinici controllati, la somministrazione una volta al giorno di Losartan a pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto riduzioni statisticamente significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione sanguigna 24 ore dopo la somministrazione rispetto a 5 6 ore dopo la somministrazione hanno dimostrato una riduzione della pressione sanguigna nel corso delle 24 ore; il ritmo diurno naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione sanguigna alla fine dell’intervallo di dosaggio era del 70 80% dell’effetto visto 5-6 ore dopo la dose. Nonostante la marcata diminuzione della pressione sanguigna, Losartan non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca.Losartan è ugualmente efficace nei maschi e nelle femmine, e nei pazienti ipertesi più giovani (sotto l’età di 65 anni) e più anziani.
Studio LIFE
Lo studio Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension era uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato attivamente su 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni con ipertrofia ventricolare sinistra documentata da ECG. I pazienti sono stati randomizzati a Losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se l’obiettivo della pressione sanguigna (< 140/90 mmHg) non è stato raggiunto, è stata aggiunta prima l’idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di Losartan o atenololo è stata aumentata a 100 mg una volta al giorno. Altri antipertensivi, con l’eccezione di ACE-inibitori, antagonisti dell’angiotensina II o beta-bloccanti sono stati aggiunti se necessario per raggiungere l’obiettivo della pressione sanguigna. La durata media del follow-up è stata di 4,8 anni. L’endpoint primario era il composito della morbilità e mortalità cardiovascolare misurato da una riduzione dell’incidenza combinata di morte cardiovascolare, ictus e infarto miocardico. La pressione sanguigna è stata significativamente abbassata a livelli simili nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha portato a una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021, intervallo di confidenza al 95% 0,77-0,98) rispetto all’atenololo per i pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Ciò era principalmente attribuibile a una riduzione dell’incidenza dell’ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto all’atenololo (p=0,001 intervallo di confidenza al 95% 0,63-0,89). I tassi di morte cardiovascolare e di infarto miocardico non erano significativamente diversi tra i gruppi di trattamento.
Race
Nel LIFE-Study i pazienti neri trattati con Losartan avevano un rischio maggiore di subire l’endpoint primario combinato, cioè un evento cardiovascolare (per esempio infarto cardiaco, morte cardiovascolare) e soprattutto un ictus, rispetto ai pazienti neri trattati con atenololo. Pertanto i risultati osservati con il losartan rispetto all’atenololo nello studio LIFE per quanto riguarda la morbilità/mortalità cardiovascolare non si applicano ai pazienti neri con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra.
Studio RENAAL
La riduzione degli endpoint nel NIDDM con l’antagonista del recettore dell’angiotensina II Losartan. Lo studio RENAAL era uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 1513 pazienti diabetici di tipo 2 con proteinuria, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con Losartan. L’obiettivo dello studio era quello di dimostrare un effetto nefroprotettivo di Losartan potassio oltre il beneficio di abbassare la pressione sanguigna.0 mg/dl sono stati randomizzati a ricevere Losartan 50 mg una volta al giorno, titolato se necessario, per raggiungere la risposta della pressione sanguigna, o a placebo, su uno sfondo di terapia antipertensiva convenzionale esclusi gli ACE-inibitori e gli antagonisti dell’angiotensina II.Gli investigatori sono stati istruiti a titolare il farmaco dello studio a 100 mg al giorno come appropriato; il 72% dei pazienti ha assunto la dose giornaliera di 100 mg per la maggior parte del tempo. Altri agenti antipertensivi (diuretici, antagonisti del calcio, bloccanti dei recettori alfa e beta e anche antipertensivi ad azione centrale) sono stati consentiti come trattamento supplementare a seconda delle esigenze in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti fino a 4,6 anni (3,4 anni in media). L’endpoint primario dello studio era un endpoint composito di raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale allo stadio finale (necessità di dialisi o trapianto) o morte. I risultati hanno mostrato che il trattamento con Losartan (327 eventi) rispetto al placebo (359 eventi) ha portato a una riduzione del rischio del 16,1 % (p = 0,022) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario composito. Per i seguenti componenti individuali e combinati dell’endpoint primario, i risultati hanno mostrato una riduzione significativa del rischio nel gruppo trattato con Losartan: riduzione del rischio del 25,3 % per il raddoppio della creatinina sierica (p = 0,006); riduzione del rischio del 28,6 % per l’insufficienza renale allo stadio finale (p = 0.002); 19,9 % di riduzione del rischio di insufficienza renale allo stadio finale o di morte (p = 0,009); 21,0 % di riduzione del rischio di raddoppio della creatinina sierica o di insufficienza renale allo stadio finale (p = 0,01). In questo studio il losartan è stato generalmente ben tollerato, come dimostrato da un tasso di interruzione della terapia a causa di reazioni avverse che era paragonabile al gruppo placebo.
Studio HEAAL
Lo studio Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) che erano intolleranti al trattamento con ACE inibitori. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, in un contesto di terapia convenzionale che escludeva gli ACE-inibitori. I pazienti sono stati seguiti per oltre 4 anni (mediana 4,7 anni). I risultati hanno mostrato che il trattamento con losartan 150 mg (828 eventi) rispetto a losartan 50 mg (889 eventi) ha portato a una riduzione del rischio del 10,1% (p=0,027 95% intervallo di confidenza 0,82-0,99) nel numero di pazienti che hanno raggiunto l’endpoint primario. Ciò era principalmente attribuibile a una riduzione dell’incidenza dell’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Il trattamento con 150 mg di losartan ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca del 13,5% rispetto a 50 mg di losartan (p=0,025 95% intervallo di confidenza 0,76-0,98). Il tasso di morte per tutte le cause non era significativamente diverso tra i gruppi di trattamento. L’insufficienza renale, l’ipotensione e l’iperkaliemia erano più comuni nel gruppo da 150 mg che nel gruppo da 50 mg, ma questi eventi avversi non hanno portato a un numero significativamente maggiore di interruzioni del trattamento nel gruppo da 150 mg.
Studio ELITE I e ELITE II
Nello studio ELITE condotto per 48 settimane in 722 pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV), non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Losartan e quelli trattati con captopril per quanto riguarda l’endpoint primario di un cambiamento a lungo termine della funzione renale. L’osservazione dello studio ELITE I, che, rispetto al captopril, il Losartan ha ridotto il rischio di mortalità, non è stata confermata nel successivo studio ELITE II, che è descritto di seguito.Nello studio ELITE II il Losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg, poi 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con il captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumentata a 25 mg e poi a 50 mg tre volte al giorno). L’endpoint primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause. In questo studio, 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA Classe II-IV) sono stati seguiti per quasi due anni (mediana: 1,5 anni) al fine di determinare se il Losartan è superiore al captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause. L’endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra Losartan e captopril nel ridurre la mortalità per tutte le cause.In entrambi gli studi clinici controllati con comparatore (non controllati con placebo) su pazienti con insufficienza cardiaca la tollerabilità del Losartan era superiore a quella del captopril, misurata sulla base di un tasso significativamente inferiore di interruzioni della terapia a causa di reazioni avverse e una frequenza significativamente inferiore di tosse.Un aumento della mortalità è stato osservato in ELITE II nel piccolo sottogruppo (22% di tutti i pazienti HF) che assumeva beta-bloccanti al baseline.
Popolazione pediatrica
Ipertensione pediatrica
L’effetto antipertensivo del losartan potassio è stato stabilito in uno studio clinico che ha coinvolto 177 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni di età con un peso corporeo > 20 kg e una velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/ min/ 1,73 m2. I pazienti che pesavano da > 20 kg a < 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno e i pazienti che pesavano > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine di tre settimane, la somministrazione di losartan una volta al giorno ha abbassato la pressione sanguigna di depressione in modo dose-dipendente. La relazione dose-risposta è diventata molto evidente nel gruppo a bassa dose rispetto al gruppo a dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ma si è attenuata quando si è confrontato il gruppo a dose media con il gruppo a dose alta (periodo I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose media giornaliera di 0,07 mg/kg, non sembravano offrire un’efficacia antipertensiva coerente. Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio in cui i pazienti sono stati randomizzati a continuare losartan o placebo, dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell’aumento della pressione sanguigna rispetto al placebo è stata maggiore nel gruppo della dose media (6,70 mmHg dose media contro 5,38 mmHg dose alta). L’aumento della pressione arteriosa diastolica di base è stato lo stesso nei pazienti che ricevevano il placebo e in quelli che continuavano il losartan alla dose più bassa in ogni gruppo, ancora una volta suggerendo che la dose più bassa in ogni gruppo non ha avuto un effetto antipertensivo significativo.Gli effetti a lungo termine del losartan su crescita, pubertà e sviluppo generale non sono stati studiati. Anche l’efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con losartan nell’infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare non è stata stabilita.Nei bambini ipertesi (N=60) e normotesi (N=246) con proteinuria, l’effetto del losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane controllato con placebo e attivo (amlodipina). La proteinuria è stata definita come un rapporto proteine urinarie/creatinina di ≥0,3. I pazienti ipertesi (età da 6 a 18 anni) sono stati randomizzati a ricevere losartan (n=30) o amlodipina (n=30). I pazienti normotesi (da 1 a 18 anni) sono stati randomizzati a ricevere losartan (n=122) o placebo (n=124). Il losartan è stato dato a dosi da 0,7 mg/kg a 1,4 mg/kg (fino alla dose massima di 100 mg al giorno). L’amlodipina è stata somministrata a dosi da 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg al giorno). Complessivamente, dopo 12 settimane di trattamento, i pazienti che hanno ricevuto il losartan hanno sperimentato una riduzione statisticamente significativa della proteinuria dal basale del 36% rispetto all’aumento dell’1% nel gruppo placebo/amlodipina (p≤0,001). I pazienti ipertesi che hanno ricevuto il losartan hanno sperimentato una riduzione dalla proteinuria basale di -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) contro +2,4% (95% CI -22,2;14,1) nel gruppo amlodipina. Il calo sia della pressione sistolica che della pressione diastolica è stato maggiore nel gruppo losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini normotesi è stata osservata una piccola diminuzione della pressione sanguigna nel gruppo losartan (-3,7/-3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata notata alcuna correlazione significativa tra il calo della proteinuria e la pressione sanguigna, tuttavia è possibile che il calo della pressione sanguigna sia stato responsabile, in parte, del calo della proteinuria nel gruppo trattato con losartan. Gli effetti a lungo termine del losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati fino a 3 anni nella fase di estensione di sicurezza in aperto dello stesso studio, alla quale sono stati invitati a partecipare tutti i pazienti che avevano completato lo studio di base di 12 settimane. Un totale di 268 pazienti sono entrati nella fase di estensione in aperto e sono stati randomizzati a losartan (N=134) o enalapril (N=134) e 109 pazienti hanno avuto ≥3 anni di follow-up (punto di chiusura pre-specificato di >100 pazienti che hanno completato 3 anni di follow-up nel periodo di estensione). Gli intervalli di dosaggio di losartan ed enalapril, somministrati a discrezione dello sperimentatore, erano rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/giorno e da 0,02 a 1,13 mg/kg/giorno. Le dosi massime giornaliere di 50 mg per <50 kg di peso corporeo e di 100 mg>50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti durante la fase di estensione dello studio.In sintesi, i risultati dell’estensione di sicurezza mostrano che il losartan è stato ben tollerato e ha portato a riduzioni sostenute della proteinuria senza cambiamenti apprezzabili nella velocità di filtrazione glomerulare (GFR) per 3 anni. Per i pazienti normotesi (n=205), l’enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore rispetto al losartan sulla proteinuria (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) e sul GFR ( 9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2). Per i pazienti ipertesi (n=49), il losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) e sul GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET era uno studio condotto in pazienti con una storia di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito di tipo 2 accompagnato da evidenza di danno agli organi finali. VA NEPHRON-D era uno studio in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.Questi studi non hanno mostrato alcun effetto benefico significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, lesioni renali acute e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Date le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono rilevanti anche per altri ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina II.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) era uno studio progettato per testare il beneficio dell’aggiunta di aliskiren a una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambi. Lo studio è stato interrotto in anticipo a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. La morte cardiovascolare e l’ictus erano entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren che nel gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) erano più frequentemente riportati nel gruppo aliskiren che nel gruppo placebo.