Il cancro è causato da mutazioni nel nostro DNA che permettono alle cellule di crescere in modo incontrollato – e alla fine invadere il tessuto circostante. Il melanoma è un tipo specifico di cancro che si forma nelle cellule contenenti pigmenti, conosciute come melanociti, che si trovano principalmente nella pelle ma anche in luoghi come l’occhio e sulle membrane mucose.
Mentre la maggior parte delle mutazioni genetiche sono innocue, altre non lo sono e possono favorire la formazione del cancro. Proprio come cucinare una torta, se usi gli ingredienti sbagliati o la quantità sbagliata – la tua torta potrebbe non venire fuori. I geni sono la ricetta che le nostre cellule seguono per produrre proteine. Qualsiasi mutazione – o errore di ricetta – può istruire le nostre cellule a creare quantità inappropriate (troppo poco o troppo) che possono avere effetti drammatici sul modo in cui le cellule si dividono e crescono. Le mutazioni possono anche alterare una proteina in modo tale che non funzioni più affatto o funzioni troppo, come se non avesse un interruttore di spegnimento.
Il cancro si sviluppa quando i geni nelle nostre cellule vengono mutati in un modo che influenza la crescita o la divisione. I ricercatori chiamano questi geni ‘tumor suppressor genes’ perché proteggono le cellule dal diventare cancerose. A volte, il cancro si sviluppa quando una cellula danneggiata si rifiuta di morire attraverso un processo chiamato apoptosi che le permette di essere riciclata e riformata dal corpo. I ricercatori chiamano i geni che controllano questo processo ‘oncogeni’ perché trasformano una cellula in una cellula cancerosa.
Le mutazioni sono causate da molte cose come il tabacco, l’alcol, l’inquinamento o, nel caso del melanoma, le radiazioni ultraviolette (UV). Infatti, si stima che il 90% dei melanomi può essere attribuito direttamente alle radiazioni UV del sole o dei dispositivi di abbronzatura al chiuso. I raggi UV mutano letteralmente i geni nelle nostre cellule – e alla fine – causano il cancro. Questo è il motivo per cui le misure preventive – come cercare l’ombra, applicare quotidianamente la protezione solare e indossare abiti UPF – che ti tengono al sicuro dal sole sono così importanti!
Le mutazioni possono causare il cancro e possono essere la chiave per trattarlo
Grazie ai progressi della ricerca, le stesse mutazioni che causano il cancro si stanno dimostrando utili per trattarlo. La medicina di precisione, a volte chiamata medicina personalizzata, è l’idea che il trattamento del cancro dovrebbe essere selezionato sulla base di una comprensione genetica della malattia di un paziente specifico.
Le terapie mirate sono state create per sfruttare mutazioni specifiche per trattare il cancro. Le chiamiamo ‘Targeted Therapies’ perché interferiscono con specifiche proteine anormali nelle cellule tumorali e le disattivano. Nel melanoma, quando parliamo di terapie mirate, generalmente intendiamo l’inibizione combinata BRAF + MEK – ma questo non è sempre il caso.
Le immunoterapie sono state pionieristiche nel melanoma a causa dell’alto numero di geni mutati presenti. I ricercatori pensano che questo alto carico di mutazioni renda più facile per il sistema immunitario identificare il cancro se gli viene data la giusta scossa. Farmaci e approcci sperimentati nel melanoma sono ora approvati – o sono in fase di test – in dozzine di altri tipi di cancro.
BRAF/MEK e Melanoma
Circa il 50% dei melanomi cutanei hanno una copia mutata o danneggiata della proteina BRAF (pronunciato bee-raf). Una mutazione BRAF fa sì che la cellula si divida fuori controllo e resista alla morte, causando il cancro. I ricercatori chiamano questa mutazione “driver” perché dà alla cellula mutata un vantaggio di sopravvivenza sulle altre cellule del corpo.
Il primo inibitore BRAF, Vemurafenib (Zelboraf®), è stato approvato dalla FDA nel 2011. Per i pazienti con una mutazione BRAF, è stato un importante passo avanti. Gli inibitori BRAF, presi quotidianamente per bocca, “sciolgono” rapidamente i tumori. Sfortunatamente, il melanoma della maggior parte dei pazienti sviluppa resistenza e ricomincia a crescere aggirando BRAF usando un percorso alternativo (generalmente MEK) – questo è ciò che i ricercatori chiamano resistenza acquisita.
Due anni dopo, la FDA ha approvato il primo inibitore MEK, Trametinib (Mekinist®), e nel 2014 ha approvato la prima terapia combinata BRAF/MEK, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Gli studi clinici confermano che la combinazione degli inibitori BRAF/MEK è più efficace di entrambi gli approcci da soli. Oggi, due ulteriori combinazioni hanno anche guadagnato l’approvazione della FDA Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) nel 2015 e Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) nel 2018. Mentre ognuno di essi agisce sulle stesse vie (BRAF e MEK) e ha un’efficacia simile, ognuno ha anche un distinto profilo di effetti collaterali.
Altre mutazioni e melanoma
Circa il 70% di tutti i melanomi hanno copie mutanti delle proteine BRAF, GNA11, GNAQ, KIT, MEK1 (MAP2K1), o NRAS. In generale, queste mutazioni sono mutuamente esclusive, il che significa che si vedrà solo una mutazione in ogni paziente. La mutazione specifica trovata nel melanoma tende a variare a seconda del sottotipo di melanoma:
- Nel melanoma cutaneo, o melanoma della pelle, circa:
- 50% hanno BRAF mutato,
- 20% hanno NRAS mutato, e
- 5% hanno proteine KIT mutate.
- Nel melanoma acrale, circa:
- 20% hanno proteine KIT mutate
- Nel melanoma uveale, o melanoma dell’occhio, circa:
- 80% hanno proteine GNAQ o GNA11 mutate.
- Nel melanoma mucoso, o melanoma nelle membrane mucose del corpo, circa:
- 20% hanno proteine KIT mutate
Mentre la FDA ha approvato solo le Targeted Therapies specifiche per BRAF/MEK nel melanoma, altre mutazioni possono essere ‘azionabili’ usando farmaci approvati per altri tipi di cancro o quelli ancora in sperimentazione clinica. Per esempio, il melanoma con mutazione KIT può essere trattato con successo in alcuni pazienti usando farmaci originariamente destinati alla leucemia. Le mutazioni sono considerate ‘perseguibili’ se ci sono farmaci progettati per agire specificamente su di esse. Inoltre – a causa dell’incredibile ritmo della ricerca – mutazioni (o obiettivi) che non sono perseguibili oggi potrebbero esserlo in futuro.
Tieni a mente che hai molte opzioni di trattamento, e solo perché hai una mutazione attivabile nel tuo melanoma – questo non significa necessariamente che le terapie mirate siano giuste per te. Parla con il tuo medico di tutte le opzioni di trattamento, compresi gli studi clinici.
Il test completo dei biomarcatori, noto anche come test genetico/genomico del tuo tumore, è l’unico modo per sapere quali mutazioni sono presenti nel tuo tumore e se la terapia mirata può essere un’opzione per te.
Un alto carico di mutazioni predice il successo dell’immunoterapia
Anche se non è l’unico indicatore della risposta all’immunoterapia, diversi studi hanno mostrato una forte connessione tra il numero di mutazioni presenti in un tumore di melanoma e la risposta all’immunoterapia e la sopravvivenza complessiva. 1, 2 La connessione tra quello che i ricercatori chiamano Tumor Mutational Burden (TMB) e la risposta all’immunoterapia è così forte che viene usato come biomarcatore predittivo in alcuni tumori (il che significa che più alto è il carico di mutazioni, migliore è il risultato dell’immunoterapia). Nonostante questo, alcuni pazienti con un basso carico mutazionale del tumore rispondono comunque all’immunoterapia, mentre alcuni pazienti con un alto carico di mutazioni non lo fanno. Sono necessarie ulteriori ricerche per scoprire altri biomarcatori predittivi per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere all’immunoterapia.