N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide predice il risultato dopo la dimissione ospedaliera nei pazienti con insufficienza cardiaca

L’insufficienza cardiaca (HF) è una condizione invalidante con costi elevati.1,2 Un enorme peso dell’HF è legato alle cure ospedaliere. La prognosi dopo la dimissione dall’ospedale è scarsa, con alti tassi di riammissione e mortalità.3-5 La pratica generale è quella di dimettere i pazienti in base al miglioramento dei sintomi. Alcuni studi hanno cercato di identificare i pazienti a più alto rischio di morte e/o riammissione che potrebbero beneficiare di una terapia più intensiva.6

Il peptide natriuretico di tipo B (BNP) è un ormone di origine prevalentemente ventricolare, prodotto e rilasciato in risposta all’aumento dello stress della parete ventricolare. BNP, la porzione carbossi-terminale del preproormone, viene secreto nel sangue periferico in porzioni equimolari alla porzione amino-terminale del preproormone (NT-proBNP).7 Il valore diagnostico di BNP e NT-proBNP è ben stabilito nei pazienti con sospetta HF.8-13 Poiché i livelli di BNP e NT-proBNP possono essere manipolati dalla terapia, diminuiscono in stretta correlazione con la caduta delle pressioni di cuneo e sono correlati alla capacità funzionale, abbiamo ipotizzato che i livelli di NT-proBNP potrebbero essere utili per valutare la risposta alla terapia e definire un momento sicuro per la dimissione.

Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare il valore dell’NT-proBNP nel predire la morte o la riammissione in ospedale entro 6 mesi dalla dimissione in pazienti ricoverati con HF scompensata.

Metodi

Abbiamo studiato tutti i pazienti ammessi tra ottobre 2002 e marzo 2003 al nostro reparto di medicina interna a causa di HF scompensata. La HF scompensata è stata definita come un’esacerbazione dei sintomi in pazienti con almeno 1 peggioramento della classe NYHA. La diagnosi di HF era basata sui criteri della Società Europea di Cardiologia o, nei pazienti senza valutazione ecocardiografica, sui criteri di Framingham. I pazienti con sindromi coronariche acute sono stati esclusi.

I campioni di sangue sono stati raccolti entro 24 ore dopo l’ammissione e prima della dimissione in tubi contenenti EDTA. NT-proBNP è stato misurato con un kit di immunodosaggio a chemiluminescenza (Roche Diagnostics) su un analizzatore Elecsys 2010 (range di misurazione, da 5 a 35 000 pg/mL. Il coefficiente di variazione intra-test è dello 0,9% a valori medi di 474 pg/mL, dell’1,1% a valori medi di 8005 pg/mL e dello 0,9% a valori medi di 13 682 pg/mL. Gli intervalli normali sono <125 pg/mL per <75 anni di età e <450 pg/mL negli anziani. Nelle analisi del cambiamento in NT-proBNP durante l’ospedalizzazione, i pazienti sono stati classificati in 3 gruppi: (1) quelli i cui livelli NT-proBNP sono diminuiti con la terapia (NT-proBNP è diminuito di almeno il 30% del livello basale; n=82), (2) quelli con nessuna modifica significativa dei livelli NT-proBNP (NT-proBNP non è cambiato di >30% del valore basale; n=49), e (3) quelli con livelli NT-proBNP in aumento (NT-proBNP è aumentato di almeno il 30% del valore basale; n=25).

La presenza di sovraccarico di volume è stata valutata all’ammissione e alla dimissione. I pazienti sono stati considerati in sovraccarico di volume in presenza di rantoli polmonari, distensione giugulare venosa o edema periferico.

Creatinina e sodio sono stati misurati all’ammissione e prima della dimissione. Le analisi biochimiche sono state effettuate presso il laboratorio dell’ospedale con metodi standard.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento standard con diuretici (furosemide con o senza spironolattone), ACE-inibitori e β-bloccanti secondo i medici curanti. I medici erano ciechi ai livelli di NT-proBNP.

I pazienti sono stati seguiti per 6 mesi. L’end point primario era la morte o la riammissione. La mortalità per tutte le cause era predefinita come end point secondario. La sorveglianza è stata effettuata tramite contatto telefonico con i pazienti o i parenti da parte di uno sperimentatore in cieco rispetto ai livelli di NT-proBNP. Il verificarsi e la causa delle riammissioni o dei decessi sono stati confermati consultando le cartelle cliniche e i certificati di morte.

Analisi statistica

Abbiamo analizzato i dati utilizzando SPSS. I cambiamenti nelle variabili continue sono stati confrontati con il test di Wilcoxon. Il test χ2 è stato utilizzato per confrontare le proporzioni tra i 3 gruppi definiti dal modello di risposta del sistema di peptide natriuretico. Le differenze nelle variabili continue tra queste 3 classi di pazienti sono state testate attraverso l’uso dell’ANOVA. Le curve di sopravvivenza sono state stimate secondo il metodo Kaplan-Meier e confrontate con il test log-rank. L’associazione delle variabili indipendenti con il tempo all’esito è stata valutata mediante regressione di Cox ed è espressa come hazard ratio (HR) e 95% CI. Se non diversamente specificato, i risultati sono presentati come media±SD per le variabili numeriche e come numero (percentuale) per le variabili categoriche. È stato usato un livello di significatività del 5%.

Il comitato etico locale ha approvato lo studio. I pazienti hanno dato il consenso informato.

Risultati

Durante il periodo di studio, 182 pazienti sono stati ammessi in ospedale a causa di HF scompensata. Di questi, 26 (14,3%) sono morti in ospedale. I risultati si riferiscono ai restanti 156 pazienti. Tra questi, 129 sono stati diagnosticati secondo i criteri della Società Europea di Cardiologia, e 27 hanno soddisfatto i criteri Framingham per la diagnosi di HF. Nella tabella 1 sono descritte le caratteristiche basali dei pazienti. I livelli plasmatici di NT-proBNP sono diminuiti significativamente durante l’ospedalizzazione (P<0,001). La tabella 2 mostra l’associazione tra le caratteristiche dei pazienti e le variabili di trattamento e i modelli di variazione di NT-proBNP.

Durante i 6 mesi di follow-up, 28 pazienti (17,9%) sono morti, tutti tranne 1 per cause cardiovascolari. Cinquantotto pazienti (37,2%) sono stati riammessi durante questo periodo, e in 43 di questi, la riammissione era dovuta a HF scompensata. Il punto finale combinato di morte o riammissione è stato osservato in 67 pazienti (42,9%). Il tempo al primo evento è stato utilizzato come variabile dipendente nell’analisi di sopravvivenza.

L’analisi di regressione Cox univariata per l’identificazione dei predittori di eventi avversi dopo la dimissione dal ricovero indice è riportata nella tabella 3. La proporzione di pazienti i cui livelli di NT-proBNP sono diminuiti era più alta tra i pazienti dimessi in classe NYHA I o II rispetto a quelli in classe III o IV; analogamente, questa proporzione era maggiore tra i pazienti dimessi senza segni di sovraccarico di volume, anche se queste associazioni non hanno raggiunto la significatività statistica. Tra i pazienti dimessi in classe NYHA I o II, c’era ancora una forte e significativa associazione tra il modello di cambiamento dell’NT-proBNP e il tempo di riammissione o morte (HR, 1,93; 95% CI, da 1,00 a 3,71 per cambiamento <30%; HR, 6,96, 95% CI, da 3,44 a 14,1 per aumento ≥30% rispetto a quelli con NT-proBNP in diminuzione di almeno il 30%). Tra i 64 pazienti dimessi senza sovraccarico di volume, è stata osservata un’associazione positiva tra il cambiamento di NT-proBNP e l’esito (HR, 2,66; 95% CI, da 0,77 a 9,18 per cambiamento <30%; HR, 16,04; 95% CI, da 9,49 a 52,02 per aumento ≥30% rispetto a quelli con NT-proBNP in diminuzione di almeno il 30%).

I livelli di NT-proBNP nel plasma sono stati misurati in 25 dei 58 pazienti riammessi durante il follow-up. L’NT-proBNP alla riammissione in questi pazienti era significativamente più alto dell’NT-proBNP alla dimissione dal ricovero indice (19 409,6±34 030,6 contro 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). D’altra parte, l’NT-proBNP alla fine del follow-up in 27 degli 89 pazienti senza eventi era significativamente inferiore ai valori di dimissione (2720,7±384,3 contro 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Ventiquattro pazienti avevano ≥2 ospedalizzazioni durante il follow-up. I livelli di NT-proBNP alla dimissione in questi pazienti erano più alti di quelli dei pazienti con 1 solo ricovero durante il follow-up (27 477,3±44 617,2 contro 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Quando i livelli di NT-proBNP all’ammissione e alla dimissione sono stati dicotomizzati secondo la mediana, solo il livello di dimissione era significativamente associato al tempo di un evento avverso (Figura 1). La variazione dei livelli NT-proBNP, espressa dalla variazione dei livelli durante l’ospedalizzazione, era il più forte predittore di morte o riammissione. La Figura 2 presenta la curva di sopravvivenza cumulativa Kaplan-Meier libera da ricovero in base alla variazione di NT-proBNP.

La tabella 4 mostra il modello di regressione di Cox multivariato finale eseguito con un metodo stepwise a partire da tutte le variabili che nell’analisi univariata erano significativamente associate a un rischio maggiore di morire o essere riammessi.

Quando è stata analizzata la morte come unico punto finale, i risultati sono stati molto simili, tranne che l’età e la fibrillazione atriale erano predittori significativi di morte nell’analisi univariata. Il modello multivariato per la spiegazione della morte è mostrato nella tabella 4.

Discussione

Questi risultati suggeriscono fortemente che le variazioni dei livelli di NT-proBNP durante l’ospedalizzazione e i livelli di NT-proBNP prima della dimissione sono predittori di riammissione in ospedale e morte entro 6 mesi dalla dimissione dei pazienti HF ospedalizzati. Quindi, la misurazione di NT-proBNP è potenzialmente utile per assistere i medici nel prendere la decisione di dimettere i pazienti HF.

La decisione di dimettere i pazienti con HF scompensata è determinata dal raggiungimento di regolazione terapeutica e principalmente dalla valutazione soggettiva (sintomi) e segni. Questo si traduce in tassi di riammissione tra il 20% e il 50% a 6 mesi.1-3,6 È necessario un approccio per ridurre questo alto tasso di riammissioni e relativi costi.

Il valore prognostico di BNP e NT-proBNP nella HF e nelle sindromi coronariche acute è ben stabilito.10,14-17 Noi e altri hanno riferito che alti livelli di BNP sono correlati alla riospedalizzazione e alla mortalità a 1 e 6 mesi in pazienti con HF scompensata.18-20 In questi studi, i livelli di BNP prima della dimissione e la direzione dei cambiamenti di BNP erano fortemente associati agli esiti. Nel nostro studio, la prognosi dei pazienti con una diminuzione significativa dei livelli di NT-proBNP (>30% del valore basale) era significativamente migliore rispetto ai pazienti senza cambiamenti significativi o con un aumento dei livelli di NT-proBNP, suggerendo che questi pazienti sono realmente migliorati durante il ricovero. L’identificazione dei pazienti con un trattamento ospedaliero di successo (pazienti a basso rischio) può essere la genesi per lo sviluppo di regole alle strategie di dimissione ospedaliera. In questo contesto, è particolarmente rilevante che la variazione dei livelli di NT-proBNP ha aggiunto informazioni prognostiche all’impressione clinica soggettiva di miglioramento, come dimostrato dall’associazione positiva tra il modello di variazione di NT-proBNP e il tempo di riammissione o di morte tra i pazienti dimessi in bassa classe NYHA e senza segni di sovraccarico di volume.

I pazienti che hanno dimostrato un aumento ≥30% dei livelli di NT-proBNP nel corso del loro ricovero avevano la prognosi più avversa. Infatti, questi pazienti sono stati trattati in modo meno aggressivo. Un numero significativamente inferiore ha ricevuto ACE inibitori e spironolattone alla dimissione. Questo fatto riflette probabilmente l’incapacità di questo sottogruppo gravemente malato di tollerare l’introduzione di questi farmaci. Tuttavia, l’analisi multivariata ha mostrato che l’incapacità di tollerare gli ACE inibitori o lo spironolattone non aveva alcun valore prognostico indipendente, probabilmente a causa delle piccole dimensioni di questo sottogruppo.

Questi risultati forniscono la prova che i cambiamenti nell’attivazione neuroumorale sono associati a cambiamenti proporzionali nella mortalità e morbilità. Nel nostro campione, i pazienti con una disattivazione del sistema natriuretico hanno avuto un esito migliore di quelli che hanno mantenuto l’attivazione del sistema. I nostri dati suggeriscono che NT-proBNP potrebbe essere una guida dell’efficacia della terapia perché i livelli neuroormonali aumentano con la progressione di HF e sono correlati con il verificarsi di esiti negativi. Il meccanismo di attivazione sostenuta del sistema del peptide natriuretico non è stato affrontato nel nostro studio. Tuttavia, i dati precedenti suggeriscono che nella grave HF c’è un’attenuazione della risposta natriuretica ai peptidi natriuretici endogeni ed esogeni.10 Se gli interventi mirati a migliorare l’efficacia del sistema natriuretico siano efficaci e modifichino la prognosi, merita un’indagine.

L’utilità delle valutazioni seriali del BNP è stata precedentemente valutata in pazienti HF ambulatoriali.21,22 La misurazione del BNP a 4 mesi di distanza nel Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) ha fornito ulteriori informazioni prognostiche. I pazienti con un aumento dei livelli di BNP >30% avevano una mortalità quasi doppia. I pazienti con >45% di diminuzione dei livelli di BNP avevano una mortalità significativamente inferiore a quelli con un aumento di BNP >30%. In precedenza abbiamo scoperto che i pazienti con alti livelli di BNP al basale e in aumento durante un periodo da 8 a 12 mesi avevano un esito infausto, mentre i pazienti con bassi livelli di BNP al basale che sono diminuiti durante il follow-up avevano un esito eccellente con una mortalità a 3 anni di <10%. I nostri risultati estendono questi dati da pazienti ambulatoriali a pazienti HF ospedalizzati.

Non era lo scopo del nostro studio per valutare l’effetto della terapia in NT-proBNP. Rapporti precedenti hanno dimostrato che i livelli di BNP possono essere manipolati dalla terapia e diminuire in stretta relazione con la caduta delle pressioni di cuneo in pazienti con grave HF sotto monitoraggio emodinamico invasivo.23-26 Nei pazienti ambulatoriali, c’è ora un notevole corpo di prove che dimostrano che gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore 1 dell’angiotensina II e lo spironolattone diminuiscono i livelli di BNP.21,23-26 La diminuzione del BNP in risposta ai β-bloccanti si osserva dopo 6-12 mesi di terapia.27 Uno studio pilota ha riportato che la terapia dell’HF guidata per diminuire i livelli di NT-proBNP è associata a una prognosi migliore rispetto alla terapia secondo lo stato clinico.28 Tuttavia, non è chiaro se tutti i pazienti con HF grave rispondano necessariamente alla terapia con diminuzione del BNP.

Il nostro studio è uno studio monocentrico, e la sua riproduzione in altri centri o da studi multicentrici sarebbe a favore della sua validità. Tuttavia, questi risultati sono in accordo con le osservazioni precedenti.18-20 Inoltre, in argomenti diversi come la diagnosi differenziale dei pazienti con dispnea acuta, le osservazioni di singoli centri sono state successivamente convalidate in studi multicentrici.12,29 Il nostro campione includeva pazienti molto anziani, >50% donne, e ≈20% con funzione sistolica conservata, rappresentando una popolazione di HF ospedalizzata del mondo reale.

È noto che i livelli di BNP possono diminuire rapidamente durante il trattamento fino al 50% tra le visite in pazienti ambulatoriali.30 I pazienti con miglioramento clinico durante un follow-up da 6 a 12 mesi hanno una diminuzione del 45% dei livelli di BNP.31 Abbiamo arbitrariamente definito il 30% di variazione dei livelli di NT-proBNP come soglia per una variazione significativa perché la durata della degenza ospedaliera era molto più breve del tempo tra le visite ambulatoriali e perché la variabilità biologica è inferiore nella determinazione dell’NT-proBNP rispetto al BNP.32 Inoltre, in un piccolo studio precedente, i pazienti con la prognosi peggiore hanno avuto una diminuzione del 15% dei livelli di NT-proBNP, mentre i pazienti che non hanno subito l’esito negativo hanno avuto una diminuzione >30%.33 Poiché questo era uno studio monocentrico, il nostro cutoff non può essere estrapolato, e sono necessari altri studi per identificare il miglior cutoff e le variazioni percentuali che possono essere estrapolate a qualsiasi gruppo di pazienti HF ospedalizzati.

I nostri risultati sono in accordo con la nostra ipotesi e suggeriscono un altro possibile uso per NT-proBNP, che è un marcatore economico e potenzialmente ampiamente disponibile di attivazione neuroumorale in HF. I dati oggettivi forniti da NT-proBNP potrebbero essere utili per ridurre l’attuale arbitrarietà della decisione di dimissione e nella selezione dei pazienti che hanno bisogno di un intervento più intensivo.

Note