Nefazodone cloridrato è un antidepressivo fenilpiperazina con un meccanismo di azione che è distinto da quelli di altri farmaci attualmente disponibili. Blocca potentemente e selettivamente i recettori postsinaptici della serotonina (5-idrossitriptamina; 5-HT) 5-HT2A e inibisce moderatamente la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (norepinefrina). In studi clinici a breve termine della durata di 6 o 8 settimane, il nefazodone ha prodotto miglioramenti clinici significativamente maggiori di quelli ottenuti con il placebo e simili a quelli ottenuti con l’imipramina e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) fluoxetina, paroxetina e sertralina. Il dosaggio terapeutico ottimale del nefazodone sembra essere compreso tra 300 e 600 mg/giorno. Dati limitati a lungo termine suggeriscono che il nefazodone è efficace nel prevenire le ricadute della depressione in pazienti trattati fino a 1 anno. Le analisi dei risultati degli studi clinici raggruppati indicano che il nefazodone e l’imipramina producono miglioramenti simili e significativi sulle scale di valutazione legate all’ansia e all’agitazione rispetto al placebo nei pazienti con depressione maggiore. I dati sulla tollerabilità a breve termine indicano che il nefazodone ha una minore incidenza di effetti avversi anticolinergici, antistaminergici e adrenergici rispetto all’imipramina. Rispetto agli SSRI, il nefazodone causa meno sintomi di attivazione, effetti gastrointestinali avversi (nausea, diarrea, anoressia) ed effetti avversi sulla funzione sessuale, ma è associato a più vertigini, secchezza delle fauci, stipsi, disturbi visivi e confusione. I dati disponibili suggeriscono anche che il nefazodone non è associato a un aumento di peso anormale, convulsioni, priapismo o disturbi significativi del sonno, e sembra essere relativamente sicuro nel sovradosaggio. Il nefazodone inibisce l’isoenzima del citocromo P450 3A4 e quindi ha il potenziale di interagire con una serie di farmaci. Ulteriori studi comparativi e a lungo termine forniranno una valutazione più accurata del posto relativo del nefazodone nella gestione della depressione maggiore. Tuttavia, i dati disponibili suggeriscono che il nefazodone è una valida alternativa di trattamento agli antidepressivi triciclici e agli SSRI nei pazienti con depressione maggiore.