IMAGE: ILC 2020 digitale: Sessioni focalizzate sull’epatite virale al Digital International Liver Congress™ 2020 rivelano nuovi farmaci che mirano a curare l’infezione cronica da HBV visualizza altro
Credit: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
28 agosto 2020: I progressi verso la ricerca di una cura per l’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) sono stati presentati al Digital International Liver Congress™ (DILC) di quest’anno. Al congresso sono stati presentati agli scienziati di tutto il mondo i risultati recenti degli studi su diversi nuovi agenti progettati per ottenere una cura funzionale per questa malattia epatica cronica. Mentre molti di questi primi studi si sono concentrati sulla sicurezza e la tollerabilità, hanno anche mostrato alcuni promettenti segni di progresso nella lotta contro l’infezione da HBV.
L’infezione cronica da HBV continua ad esercitare un pesante tributo in tutto il mondo, nonostante la disponibilità di vaccini efficaci e trattamenti migliori. Due classi di farmaci sono attualmente approvate per il trattamento dell’HBV: gli inibitori della trascrittasi inversa del nucleos(t)ide (NRTI) e l’interferone. Questi trattamenti possono ottenere la soppressione virale ma raramente portano alla perdita dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), che è considerata una cura ‘funzionale’ e l’obiettivo aspirazionale del trattamento dell’HBV. Ad oggi, nessun singolo agente o combinazione di trattamenti ha raggiunto questo obiettivo.
Le terapie emergenti discusse al DILC 2020 sfruttano nuovi meccanismi d’azione per cercare di avvicinarci a una cura, interrompendo la produzione di proteine virali come l’HBsAg, inibendo direttamente la proteina centrale dell’HBV e prendendo di mira il sistema immunitario per controllare l’HBV.
Targeting della produzione di proteine virali
Un totale di quattro studi presentati al DILC 2020 ha valutato questa strategia per l’HBV, utilizzando l’interferenza dell’RNA (RNAi) o oligonucleotidi antisenso per inibire la capacità del virus di sintetizzare i componenti di cui ha bisogno per replicarsi.
Due studi hanno coinvolto la combinazione di NRTI con nuove terapie RNAi: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) e VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). Nel primo studio, 40 pazienti con HBV cronico sono stati trattati con NRTI più tre dosi mensili di JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg). Al nadir dell’HBsAg, 39/40 (97,5%) pazienti hanno ottenuto una riduzione di ?1 log10 IU/mL dai valori di HBsAg del giorno 1, e 22 (56%) di questi hanno avuto riduzioni sostenute dell’HBsAg (?1 log10 IU/mL) circa 9 mesi dopo l’ultima dose di JNJ-3989. Nel secondo studio in corso, 24 pazienti con HBV cronico hanno ricevuto NRTI più due iniezioni sc di VIR-2218 a varie dosi. Un sottogruppo di pazienti che ha ricevuto la dose di 50 mg ha raggiunto la massima riduzione dell’HBsAg alla settimana 12, con una riduzione media di 1,5 log10 IU/mL dal basale. Una riduzione media dell’HBsAg di 1,0 log10 IU/mL dal basale è stata mantenuta fino alla settimana 28 in questa coorte, e la terapia è stata generalmente ben tollerata senza aumenti clinicamente significativi delle ALT.
Al DILC 2020 sono stati presentati anche due nuovi oligonucleotidi antisenso: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) e RO7062931 (Roche). Hanno prodotto riduzioni dell’HBsAg in uno studio clinico di fase iniziale in pazienti con HBV cronico.
In uno studio di fase 2a, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, dosi di 300 mg di ISIS 505358/GSK3228836 sono state somministrate per iniezione sc settimanale a pazienti NRTI-naïve e a pazienti che ricevevano NRTI (N=24). Sono state osservate riduzioni significative dell’HBsAg in entrambi i gruppi di pazienti dal basale al giorno 29. Nel gruppo NRTI-naïve (n=12), la riduzione media ha raggiunto -1,56 log10 IU/mL (p=0,001 rispetto al placebo). Una maggiore riduzione media di -2,51 log10 IU/mL è stata osservata nel gruppo di pazienti trattati con NRTI (n=5). In entrambi i gruppi di trattamento, sei pazienti hanno avuto riduzioni dell’HBsAg >3,0 log10 IU/mL, con livelli inferiori al limite di quantificazione (0,05 IU/mL) in quattro individui.
In uno studio di fase 1 di RO7062931, un oligonucleotide antisenso GalNAc LNA, 59 pazienti con infezione cronica da HBV in terapia NRTI hanno ricevuto sc RO7062931, a varie dosi e intervalli di dosaggio, per un periodo di 4 settimane. Il trattamento è stato ben tollerato e sono state osservate riduzioni dose-dipendenti dell’HBsAg. Le maggiori riduzioni medie dell’HBsAg al nadir di 0,5 log IU/mL sono state osservate con il regime di dosaggio settimanale di 3 mg/kg di RO7062931.
Targeting della proteina centrale dell’HBV
Un altro modo di inibire il virus è quello di colpire direttamente le sue proteine componenti. Questa strategia è stata utilizzata in uno studio che ha coinvolto 26 pazienti con epatite cronica B HBeAg-negativa che erano virologicamente soppressi dopo una durata media di 4 anni di terapia NRTI. Nello studio, oltre a mantenere il loro NRTI, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere il nuovo inibitore orale del nucleo dell’HBV, ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg una volta al giorno o placebo per 24 settimane. Alla settimana 24, ABI-H0731 ha prodotto una soppressione virale più profonda con un aumento della percentuale di pazienti con HBV DNA
Inducendo risposte immunitarie all’HBV
Negli ultimi anni, è stato sempre più esplorato il modo in cui l’HBV può eludere le capacità di riconoscimento del sistema immunitario innato. Promuovere una risposta immunitaria più completa al virus è un’altra strada potenziale per combattere l’infezione persistente. Questa strategia è stata studiata in uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha esplorato l’efficacia e la sicurezza di 24 settimane di trattamento con un agonista del recettore toll-like 8 (TLR8), selgantolimod. Trentanove adulti viralmente soppressi con infezione cronica da HBV hanno ricevuto selgantolimod 1,5 mg o 3,0 mg per via orale o placebo una volta alla settimana per 24 settimane. Sono stati osservati aumenti dose-proporzionali delle citochine e cambiamenti nelle cellule T NK, DC e CD8+. Il trattamento è stato ben tollerato e, alla settimana 48, il 5% aveva una perdita di HBsAg e il 16% dei pazienti HBeAg-positivi aveva raggiunto la perdita di HBeAg.
“Lo sviluppo di nuove terapie per l’infezione persistente da HBV è attualmente uno dei campi più vivaci in epatologia”, ha detto il dottor Tobias Böttler, dell’ospedale universitario di Friburgo, in Germania, e membro del consiglio direttivo dell’EASL. “Con così tanti approcci diversi che mostrano risultati promettenti per quanto riguarda la diminuzione dell’HBsAg e persino la perdita dell’HBsAg, sembra che ci stiamo avvicinando allo sviluppo di una cura funzionale.”
A proposito dell’International Liver Congress™
Questo congresso annuale è l’evento di punta dell’EASL, che attira esperti scientifici e medici da tutto il mondo per conoscere le ultime novità della ricerca sul fegato e scambiarsi esperienze cliniche. Gli specialisti partecipanti presentano, condividono, discutono e concludono sulle ultime novità scientifiche e di ricerca in epatologia, lavorando per migliorare il trattamento e la gestione delle malattie del fegato nella pratica clinica. Quest’anno, il congresso si terrà interamente in digitale a causa della situazione sanitaria globale. Il Digital International Liver Congress™ 2020 si terrà dal 27 al 29 agosto 2020. Per ulteriori informazioni sulla partecipazione e la registrazione, si prega di visitare il sito https://ilc-congress.eu/.
Su The European Association for the Study of the Liver (EASL)
Dalla sua fondazione nel 1966, questa organizzazione senza scopo di lucro è cresciuta fino a raggiungere oltre 4.500 membri da tutto il mondo, tra cui molti dei principali epatologi in Europa e oltre. L’EASL è la principale associazione epatica in Europa, essendosi evoluta in un’importante associazione europea con influenza internazionale, e con un impressionante curriculum nella promozione della ricerca sulle malattie del fegato, sostenendo una più ampia educazione e promuovendo cambiamenti nella politica epatica europea.
Contatto
Per ulteriori informazioni o per parlare con un esperto, si prega di contattare Sean Deans dell’Ufficio Stampa ILC a:
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Dettagli della sessione
Titolo della sessione: Sessione generale II
Data e ora della sessione: Venerdì 28 agosto 2020, 13.30-13.45
Presentatore: Edward Gane
Abstract: Short-term treatment with rna interference therapy, jnj-3989, results in sustained hepatitis b surface antigen supression in patients with chronic hepatitis b receiving nucleos(t)ide analogue treatment
Titolo della sessione: Hepatitis B and D – Drug development
Data e ora della sessione: Venerdì 28 agosto 2020 11.00-11.15
Presentatori: Man-Fung Yuen
Abstracts: Hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg) inhibition with ISIS 505358 in chronic hepatitis B (CHB) patients on nucleos(t)ide analogue (NA) stable regimen and in NA-naive CHB patients: phase 2a, randomized, double-blind, placebo-controlled study
Titolo della sessione: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Venerdì 28 agosto 2020 11.15-11.30
Presentatori: Edward Gane
Abstract: Sicurezza preliminare e attività antivirale di VIR-2218, un terapeutico HBV RNAi con bersaglio X, in pazienti con epatite cronica B
Titolo della sessione: Epatite B e D – Sviluppo di farmaci
Data e orario della sessione: Venerdì 28 agosto 2020 11.30-11.45
Presentatori: Man-Fung Yuen
Abstract: Lo studio di fase 1 dell’oligonucleotide antisenso RO7062931 dimostra l’impegno del target in pazienti con epatite cronica B in terapia con nucleos(t)ide
Titolo della sessione: Epatite B e D – Sviluppo di farmaci
Data e orario della sessione: Venerdì 28 agosto 2020 11.45-12.00
Presentatori: Scott Fung
Abstract: Attività antivirale e sicurezza dell’inibitore del core dell’epatite B ABI-H0731 somministrato con un inibitore della trascrittasi inversa nucleos(t)ide in pazienti con infezione cronica da epatite B HBeAg-negativa
Titolo della sessione: Epatite B e D – Sviluppo di farmaci
Data e orario della sessione: Venerdì 28 agosto 2020 12.00-12.15
Presentatori: Edward Gane
Abstract: Efficacia e sicurezza del trattamento di 24 settimane con un agonista TLR8 orale, Selgantolimod, in pazienti adulti viralmente soppressi con epatite cronica B: A Phase 2 Study
Author disclosures
Scott Fung è stato consulente per Assembly, Gilead, e Spring Bank Pharmaceuticals, e ha ricevuto parcelle per conferenze e insegnamento da Gilead.
Edward Gane è membro del comitato scientifico consultivo per AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche, e VIR Bio. È anche membro dello speakers’ bureau per AbbVie, Gilead Sciences e Mylan.
Man-Fung Yuen è stato consulente per AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme, e Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Terapie presenti e future dell’epatite B: Dalla scoperta alla cura. Epatologia. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Incontrare la sfida di eliminare l’infezione cronica da epatite B. Genes (Basilea). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Sicurezza, farmacocinetica ed effetti antivirali di ABI-H0731, un inibitore del nucleo del virus dell’epatite B: uno studio di fase 1 randomizzato e controllato con placebo. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
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