DISCUSSIONE
L’AJCC ha formalmente adottato la classificazione TNM del cancro gastrico nel 1970. Una task force composta da sette istituzioni del Nord America e delle Hawaii ha dimostrato che la profondità dell’invasione tumorale (T), la localizzazione delle metastasi linfonodali perigastriche (N) e la presenza o l’assenza di metastasi a distanza (M) prevedevano significativamente il risultato in 1.241 pazienti con cancro gastrico resecato. 2 Le definizioni di T e M sono rimaste abbastanza coerenti, ma l’accettazione universale del sistema TNM è stata soffocata, principalmente dal disaccordo sulla definizione dello stadio N. La Japanese Research Society for Gastric Cancer ha definito i linfonodi perigastrici e regionali con un sistema di numerazione (da 1 a 16) pubblicato per la prima volta nel 1962 nelle General Rules for Gastric Cancer Study. Queste regole, basate su un’attenta documentazione della progressione del cancro gastrico, non sono state ampiamente applicate in Nord America 9 e sono state pubblicate per la prima volta in inglese nel 1995. 3 Un tentativo di semplificare il sistema giapponese da parte dei chirurghi giapponesi non ha avuto successo in Giappone. 10 Nel 1982, l’UICC e l’AJCC hanno concordato di definire pN1 come 3 cm o meno dal primario e pN2 come maggiore di 3 cm dal primario o dalle metastasi linfonodali lungo i vasi sanguigni nominati, in linea con il JCGC. Nel 1995, durante il primo Congresso Internazionale sul Cancro Gastrico a Kyoto, fu proposto che lo stadio pN fosse definito in base al numero di linfonodi metastatici per ottenere un unico sistema di stadiazione uniforme.
La revisione del 1997 della classificazione TNM UICC 5 e AJCC 4 ha cambiato la definizione dello stadio N per riflettere il numero di nodi coinvolti: N1 ha da 1 a 6 linfonodi regionali metastatici, N2 da 7 a 15, e N3 più di 15. Nel presente studio, confrontiamo l’accuratezza di questo nuovo sistema di stadiazione TNM su un’ampia coorte di pazienti nordamericani affetti da cancro gastrico trattati in una singola istituzione.
Seicentotrentacinque dei nostri pazienti avevano metastasi linfonodali (61%). Questo è più alto di quanto alcuni hanno riportato 11,12 e probabilmente riflette la maggiore percentuale di tumori situati nello stomaco prossimale e intero (51,8%), che hanno più probabilità di essere nodo-positivi.
Abbiamo trovato che il nuovo sistema TNM del 1997 ha portato a una migliore omogeneità di sopravvivenza rispetto al vecchio sistema del 1988. Dei 402 pazienti classificati come N1 dal TNM del 1988, il 23% è stato classificato come N2 (n = 82; 7-15 nodi positivi) o N3 (n = 9; >15 nodi positivi) dal nuovo sistema. Dei 233 pazienti del gruppo N2 del 1988, il 59% è stato cambiato in N1 (n = 81; 1-6 nodi positivi) o N3 (n = 56; >15 nodi positivi). La sopravvivenza mediana dei 402 pazienti N1 del 1988 è stata suddivisa in tre gruppi significativamente distinti quando ridefiniti secondo lo stadio N del 1997. Risultati simili sono stati riportati dalla Germania 12 e dal Giappone, 13-15 dove la nuova classificazione N del 1997 era chiaramente superiore ai sistemi UICC/AJCC 1992 N o JCGC N, che si basano entrambi sulla localizzazione delle metastasi linfonodali.
La combinazione di T e N per formare lo stadio AJCC aveva un effetto molto limitato sulla distribuzione dello stadio dei nostri pazienti, indipendentemente dal sistema di classificazione utilizzato. Le differenze tra i due sistemi sono diventate evidenti solo quando la sopravvivenza è stata analizzata per gli stadi successivi. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dello stadio IIIA è aumentato con il nuovo sistema di stadiazione AJCC del 1997 rispetto al sistema del 1988, passando dal 23,7% al 31,7%. Lo stadio IIIB è diminuito dal 16,7% al 9%, risultando in una migliore stratificazione della sopravvivenza allo stadio III con il nuovo sistema.
I tassi di sopravvivenza a 5 e 10 anni erano essenzialmente invariati tra i due sistemi per gli stadi da IA a II, anche se nello stadio II, il tasso di morte per malattia era significativamente più alto per i pazienti T2N0 rispetto ai pazienti T1N2 quando N era definito dalla definizione TNM del 1988. Questa differenza non era evidente quando veniva applicato lo stadio TNM del 1997, con conseguente migliore omogeneità tra i sottogruppi dello stadio II TNM.
Alcuni centri hanno iniziato ad applicare e confrontare il sistema di stadiazione del 1997 con le versioni precedenti delle classificazioni AJCC, UICC e JCGC. 11,12-16 Roder et al 12 hanno pubblicato un’attenta analisi di 477 pazienti positivi ai linfonodi trattati nel German Gastric Cancer Study e hanno scoperto che la sopravvivenza allo stadio N, quando definita dal numero di linfonodi, non era alterata quando veniva considerata la posizione dei linfonodi. Hayashi et al 11 hanno confrontato il nuovo sistema di stadiazione TNM UICC del 1997 con il sistema giapponese del 1993, che classifica il N in quattro gruppi in base alla sede. Hanno trovato, come noi, che la sopravvivenza determinata dalla localizzazione dei linfonodi perigastrici era ulteriormente stratificata in tre gruppi distinti in base al numero di linfonodi positivi. Anche Kodera et al 16 hanno applicato la classificazione TNM del 1997 a 493 pazienti giapponesi che erano stati tutti sottoposti a resezione D2 o D3, e hanno concluso che il numero di linfonodi era un forte indicatore prognostico che dovrebbe sostituire le categorie N nella JCGC. Il numero di studi che concludono che la stadiazione N basata sul numero di linfonodi positivi è superiore alla stadiazione N basata sul numero sta crescendo.
Il significato prognostico della valutazione del numero di linfonodi coinvolti è stato apprezzato da tempo. 17-21 Poiché il numero di linfonodi positivi è una variabile continua, la definizione di punti di cutoff prognostici significativi varia da un centro all’altro, date le caratteristiche uniche della popolazione di pazienti. Shiu et al 22 hanno scoperto che più di tre linfonodi positivi abbassano significativamente la sopravvivenza mediana e predicono in modo indipendente un cattivo risultato dopo la resezione curativa. Di recente abbiamo anche scoperto che la sopravvivenza diminuisce significativamente quando sono coinvolti più di tre linfonodi positivi (dati non mostrati). Jatzko et al 23 hanno suggerito da uno a tre come cutoff per N1, da quattro a sei per N2, e più di sei per N3. Lee et al 24 hanno determinato che più di 4 era un cutpoint significativo e hanno raccomandato che da 1 a 3 nodi positivi designassero N1, da 4 a 10 per N2, e più di 10 per N3. Utilizzando le statistiche del test log-rank a due campioni per identificare i valori ottimali di cutpoint per il numero di linfonodi regionali coinvolti, Roder et al 12 hanno trovato i tre sottogruppi omogenei che attualmente definiscono lo stadio N dell’UICC/AJCC. I nostri risultati supportano il forte valore prognostico di usare da 1 a 6 linfonodi positivi come N1, da 7 a 15 come N2, e più di 15 come N3.
La qualità della stadiazione N, sia dal punto di vista della tecnica chirurgica che della gestione del campione da parte del patologo, è variata. Il conteggio del numero di linfonodi positivi sembra meno complesso e diretto, ma il rispetto delle regole della classificazione TNM UICC/AJCC del 1997 richiederà ancora grandi cambiamenti. Molti centri occidentali non riportano il numero di linfonodi positivi, e molti non raggiungono il nuovo requisito minimo di linfonodi. Infatti, il 23% dei nostri pazienti aveva meno dei 15 linfonodi richiesti, anche se molti di loro erano stati sottoposti a resezione prima del 1991.
L’impatto dell’esame di 15 o più linfonodi sullo stadio AJCC del 1997 era sorprendente. La sopravvivenza aumentava significativamente per gli stadi II, IIIA e IIIB. Il tasso di sopravvivenza dello stadio IIIA è aumentato dal 19% al 31,4% se raggruppato in base al numero di linfonodi esaminati; lo stadio IIIB è aumentato dal 4% all’11%. Poiché il 36% dei pazienti nello studio era allo stadio IIIA o IIIB, cambiamenti nella sopravvivenza di questa entità influenzano significativamente l’interpretazione dei risultati del trattamento. Questo probabilmente indica una migrazione di stadio, perché il 52% di quelli con 14 o meno linfonodi esaminati aveva una linfoadenectomia D2 o superiore, e un altro 17% aveva una D1 più parti di una dissezione D2. Bunt et al 25 hanno sottolineato che l’estensione della dissezione linfonodale e l’accuratezza dell’esame del campione da parte del patologo determinano insieme il numero di linfonodi recuperati alla fine. È chiaro che tecniche come il fat clearing 26 possono aumentare il numero di linfonodi e che un aumento del numero di linfonodi aumenterà il numero di linfonodi positivi, il che altererà lo stadio. Kodera et al 16 hanno cercato di illustrare l’effetto dell’esecuzione di una linfoadenectomia inferiore al D2 sulla nuova classificazione TNM applicando la nuova classificazione ai nodi JCGC di livello 1 recuperati dopo una linfoadenectomia D2 o D3, trascurando le informazioni dei nodi di livello 2. I tassi di sopravvivenza a cinque anni sono peggiorati per tutti e tre gli stadi N. I 13 pazienti classificati come N0 avevano metastasi saltate al livello 2 che sarebbero state mancate se fosse stata fatta una dissezione D1, indicando l’influenza della migrazione di stadio. Poiché qualsiasi beneficio di sopravvivenza offerto dalla linfoadenectomia D2 è stato compensato dall’aumento dei decessi chirurgici, è improbabile che i chirurghi che attualmente eseguono una linfoadenectomia D1 cambino. Stabilire un numero minimo di linfonodi da esaminare comincia ad affrontare questo problema.
Il tasso di sopravvivenza globale per questo gruppo di pazienti era del 47% a 5 anni. La sopravvivenza basata sulla classificazione TNM del 1997 ha portato a risultati di sopravvivenza che si avvicinano maggiormente a quelli riportati dal Giappone e da centri specializzati in Europa. L’analisi multivariata ha confermato che dopo una resezione R0, lo stadio T e N e la sede del tumore sono potenti predittori indipendenti di sopravvivenza.
In conclusione, la definizione dello stadio pN del 1997 è una classificazione più omogenea e più ampiamente applicabile dello stadio AJCC rispetto alle classificazioni precedenti. Il numero di linfonodi coinvolti riflette più accuratamente il peso della malattia e dovrebbe essere più riproducibile, a condizione che il numero di linfonodi esaminati sia standardizzato. I centri nordamericani dovrebbero sforzarsi di garantire che tutti i pazienti sottoposti a resezione R0 per il cancro gastrico siano sottoposti all’esame istopatologico di almeno 15 linfonodi. Si può quindi ottenere una stadiazione accurata e dovrebbe essere possibile un’analisi comparativa dei risultati.