4. Discussione
Per il trattamento del cancro alla prostata metastatico, esistono quattro tipi di terapia di privazione degli androgeni (ADT), compresa la semplice orchiectomia, gli agonisti LHRH, gli antiandrogeni e gli antagonisti dell’ormone GnRH (gonadotrofina).16 Tra questi, gli agonisti LHRH sono principalmente considerati la terapia di prima linea dell’ADT da quando è stata introdotta nei primi anni ‘80.17 Nella visione meccanicistica dell’ADT sul cancro alla prostata, il controllo ottimale del testosterone è la questione importante nei pazienti che ricevono l’ADT.18 Sebbene questi agenti siano una modalità terapeutica alternativa alla castrazione chirurgica con simili benefici di sopravvivenza globale, il controllo subottimale del testosterone è l’inconveniente critico in un numero significativo di pazienti.18, 19, 20, 21, 22, 23 Per esempio, Oefelein et al21 hanno riportato che il 13% dei pazienti con cancro alla prostata (PCa) trattati con agonisti LHRH non ha raggiunto il livello castrato di testosterone (20 ng/dL). Nello studio trasversale di Morote et al23 , circa l’11% dei pazienti con PCa in stadio avanzato trattati con agonisti LHRH non ha infine raggiunto i livelli di testosterone castrato. A questo proposito, alcuni pazienti che hanno recidivato la malattia dopo il trattamento iniziale con agonisti LHRH possono mostrare significativamente le risposte cliniche e biochimiche alla castrazione chirurgica. Per esempio, un recente case report ha dimostrato che due pazienti con CRPC resistenti agli agonisti LHRH hanno dimostrato buone risposte all’orchiectomia bilaterale, con conseguente diminuzione del PSA sierico e miglioramento clinico.24 Tuttavia, ci sono ancora poche prove dei potenziali benefici della castrazione chirurgica nei pazienti resistenti alla castrazione medica.
Nel presente studio, un’osservazione chiave è stata che il gruppo responder (circa il 50% dei pazienti) ha mostrato il ritardo del trattamento con docetaxel con riduzione del PSA dopo orchiectomia bilaterale rispetto al gruppo non responder. Questo significa che la castrazione chirurgica può essere efficace per controllare lo stato della malattia in alcuni pazienti CRPC che sono resistenti all’ADT iniziale. Simile ai nostri risultati, ci sono potenziali ipotesi per spiegare gli effetti benefici della castrazione chirurgica nei pazienti che sono refrattari all’ADT iniziale. In primo luogo, alcuni pazienti resistenti agli LHRH-agonisti potrebbero non raggiungere i livelli di testosterone da castrazione dopo una durata sufficiente del trattamento a causa di meccanismi sconosciuti nell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.13 In secondo luogo, altri pazienti resistenti agli LHRH-agonisti presentano livelli sierici di testosterone ridotti ai livelli di castrazione per definizione; tuttavia, il testosterone non può essere diminuito abbastanza in basso negli stati clinicamente ormonali refrattari. Pertanto, una riduzione insufficiente del testosterone sierico può upregolare l’espressione del recettore degli androgeni e dei suoi geni bersaglio e alla fine stimolare le vie di segnalazione oncogene nonostante il basso livello di testosterone sierico.25 In terzo luogo, le cellule di Leydig residue nei testicoli atrofici indotti dal trattamento ormonale possono agire come unità funzionali, che sono responsabili della ripresa del testosterone e del fallimento della terapia con agonisti LHRH. In effetti, l’iperplasia delle cellule di Leydig era un cattivo segno predittivo della risposta al trattamento con agonisti LHRH nello studio di Olaopa et al.24 Hanno notato che due pazienti hanno dimostrato una risposta sostanziale all’orchiectomia bilaterale per l’ablazione delle cellule di Leydig, mentre un paziente che aveva piccole quantità di cellule di Leydig ha mostrato una scarsa risposta alla castrazione chirurgica.24
Un’altra osservazione importante è stata che la popolazione responder ha presentato un modello di riduzione dei livelli di testosterone nel siero dopo l’orchiectomia bilaterale, mentre la popolazione non responder ha dimostrato una tendenza alla riregolazione anche dopo la castrazione chirurgica. Poiché i livelli di testosterone sia dei responder che dei non responder erano inferiori a 20 ng/dL dopo l’ADT iniziale, le ipotesi precedentemente descritte relative ai livelli subottimali di castrazione e all’iperplasia delle cellule di Leydig non possono spiegare i risultati. Invece, Mostaghel et al26 hanno recentemente suggerito che gli androgeni intraprostatici e l’espressione del loro gene bersaglio possono essere il potenziale meccanismo delle risposte insufficienti dell’ADT medica nonostante i livelli sierici di testosterone castrato. Cioè, la castrazione medica dipendente dal testosterone sierico non può rappresentare pienamente lo stato degli androgeni nel tessuto prostatico che ospita il cancro. Hanno ipotizzato che la riduzione subottimale del testosterone intraprostatico e la conseguente attivazione dei geni regolati dagli androgeni possono rendere le cellule del cancro alla prostata in grado di adattarsi a sopravvivere in un microambiente a basso contenuto di testosterone.26 Gregory et al27 hanno anche suggerito che l’adattamento metabolico delle cellule del cancro alla prostata può contribuire alla resistenza ai trattamenti ormonali, e quindi dovrebbe essere necessaria una strategia terapeutica per reprimere sostanzialmente l’attività androgena tumorale.27 In questo contesto, riteniamo che la castrazione chirurgica possa essere considerata una potenziale opzione terapeutica prima del trattamento con docetaxel nei pazienti CRPC metastatici resistenti all’ADT iniziale, in particolare con livelli sierici di testosterone castrati. Per raggiungere l’efficacia clinica ottimale con la castrazione chirurgica in questi pazienti, dovrebbero essere sviluppati nuovi strumenti per misurare lo stato androgenico intraprostatico per selezionare i pazienti appropriati.
Dovremmo riconoscere diverse limitazioni critiche nel presente studio. In primo luogo, il nostro studio ha una natura retrospettiva con un piccolo numero di casi. In secondo luogo, non possiamo offrire i dati patologici per rappresentare lo stato delle cellule di Leydig o degli androgeni intraprostatici con i suoi geni bersaglio a livello molecolare. Infine, non possiamo spiegare chiaramente l’eterogeneità nelle risposte al trattamento dell’orchiectomia bilaterale osservata tra responders e non responders. Tuttavia, il nostro studio evidenzia l’efficacia clinica della castrazione chirurgica mediante orchiectomia bilaterale in alcuni pazienti CRPC che sono resistenti all’ADT iniziale, e fornisce i potenziali meccanismi di questi fenomeni.
In sintesi, nonostante il numero limitato di pazienti per l’analisi statistica, i nostri risultati fanno nuovamente luce sui benefici clinici della castrazione chirurgica mediante orchiectomia bilaterale prima della chemioterapia sistemica in alcuni pazienti CRPC dopo la terapia ormonale iniziale. Ulteriori analisi istopatologiche con un grande numero di casi sono necessarie per sostenere i nostri risultati preliminari.
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