Per decenni, è stato ampiamente creduto che la serotonina abbia un ruolo importante nella regolazione della funzione gastrointestinale (GI), per una revisione vedere Gershon e Tack (2007). Questa convinzione si basa su un numero enorme di risultati diversi. Questi includono la ben nota osservazione che la maggior parte della serotonina del corpo è sintetizzata e immagazzinata nell’intestino, la presenza di molti diversi recettori della serotonina all’interno della parete intestinale e una pletora di osservazioni di alterazione del comportamento intestinale dopo il trattamento con agonisti e antagonisti esogeni. Tuttavia, nonostante una montagna di prove, i ruoli effettivi della serotonina nel tratto gastrointestinale sono stati follemente difficili da identificare.
Le ragioni di questo fallimento includono che ci sono fonti neurali e mucose di serotonina all’interno dell’intestino e la distribuzione diffusa e sovrapposta di specifici sottotipi di recettori della serotonina. Per esempio, i neuroni Dogiel di tipo II che sono probabilmente neuroni sensoriali intrinseci (o neuroni afferenti primari intrinseci Furness et al., 2004) esprimono recettori 5-HT3, recettori 5-HT1A, recettori 5-HT4 e recettori 5-HT7 (Neal e Bornstein, 2006). Altri neuroni mienterici esprimono recettori 5-HT3 e 5-HT4 e c’è una forte evidenza che i recettori 5-HT3 mediano i potenziali sinaptici eccitatori veloci in alcuni neuroni enterici (Zhou e Galligan, 1999; Monro et al., 2004). I recettori 5-HT3 sono espressi dai terminali mucosali dei neuroni sensoriali intrinseci (Bertrand et al., 2000; Bertrand e Bornstein, 2002) e l’applicazione mucosale di serotonina attiva le vie riflesse locali attraverso i recettori 5-HT3 (Gwynne e Bornstein, 2007) e migliora la peristalsi attraverso gli stessi recettori (Tuladhar et al., 1997). Così, qualsiasi antagonista utilizzato per studiare il ruolo della serotonina durante i comportamenti complessi agirà in diversi siti nel circuito enterico.
Diversi tentativi di rispondere a questa domanda si sono concentrati sulla serotonina mucosa nel colon del topo. L’approccio è stato la rimozione chirurgica della mucosa del colon prima dell’analisi di un modello motorio stereotipato, il complesso motorio migrante del colon (CMMC), che viene diminuito dal blocco dei recettori 5-HT3. L’idea è semplice: rimuovere la serotonina della mucosa e se i CMMC persistono allora non possono dipendere dal rilascio di serotonina dalle riserve della mucosa. Se le CMMC sono eliminate, allora la serotonina mucosale può avere un ruolo. Chiaramente questo dipende dalla dissezione. La rimozione completa è essenziale, ma se il circuito neurale che media le CMMC è danneggiato, allora la perdita delle CMMC potrebbe non risultare dalla perdita di serotonina mucosale. Date queste questioni tecniche, non è sorprendente che due gruppi recentemente pubblicato risultati completamente opposti da essenzialmente lo stesso protocollo sperimentale. Keating e Spencer (2010) hanno riferito che le CMMC persistono dopo la rimozione completa della mucosa e hanno confermato che l’intervento era stato efficace usando l’amperometria per rilevare il rilascio residuo di serotonina. È importante notare che le CMMC erano sensibili al blocco del recettore 5-HT3, presumibilmente alle sinapsi all’interno del circuito neurale enterico. Heredia et al. (2009) hanno riferito che la rimozione della mucosa colonica abolito CMMCs spontanea, ma potrebbe ancora innescare CMMCs meccanicamente confermando che il circuito neurale era intatto. Quest’ultima osservazione è stata confermata da Zagorodnyuk e Spencer (2011). Siamo stati quindi lasciati con la considerazione di dettagli tecnici minori o cercando di decidere la cui dissezione era migliore.
Il quadro è cambiato radicalmente con un documento molto recente di Li et al. (2011) nel Journal of Neuroscience. Hanno usato knockout di triptofano idrossilasi 1 (TPH1), l’enzima che limita il tasso di sintesi mucosale della serotonina, e TPH2 (la forma neurale) per eliminare selettivamente la serotonina dalle due possibili fonti. Gli incroci hanno eliminato tutta la serotonina, in contrasto con tutti gli studi precedenti; sorprendentemente, anche questi erano vitali. I knockout TPH1 non differivano dal tipo selvaggio in nessuna funzione misurata, compreso lo svuotamento gastrico, il transito intestinale totale e la motilità del colon (espulsione di una perlina di vetro). Al contrario, i knockout TPH2 avevano grandi cambiamenti in ogni funzione; i doppi knockout erano indistinguibili dai topi knockout TPH2. Un altro mediatore può sostituire la serotonina in TPH1 knockout. Tuttavia, senza un candidato probabile per un mediatore compensatorio, la conclusione è inevitabile che la serotonina mucosale ha un ruolo molto minore nella regolazione della motilità GI nel topo, mentre la serotonina neurale può avere un ruolo molto più sostanziale di quanto creduto in precedenza.
I risultati di Li et al. (2011) lasciano la funzione della serotonina nel limbo, con diversi dei ruoli più popolari esclusi, almeno nel topo. Mentre sembra altamente probabile che il rilascio di serotonina agisca per trasdurre gli stimoli chimici e meccanici che agiscono a livello della mucosa (per la recente revisione Bertrand (2009)), i risultati di Li et al. (2011) indicano che questo non è necessario per la funzione normale. Forse la serotonina mucosa gioca un ruolo significativo solo dopo qualche tipo di insulto fisiopatologico, come l’infiammazione. D’altra parte, la serotonina neuronale è chiaramente necessaria per la funzione normale, anche se parte di questo potrebbe essere un effetto indiretto sullo sviluppo del circuito neurale enterico. Questo perché Li et al. (2011) hanno anche dimostrato che lo sviluppo neurale enterico era disturbato nei topi knockout TPH2. Inoltre, l’espressione di una forma a bassa attività di TPH2 nei topi Balb/cJ è associata a connessioni sinaptiche che differiscono sottilmente da quelle del ceppo C57/Bl6, che ha una forma ad alta attività di TPH2 (Neal et al., 2009).
Chiaramente, il ruolo della serotonina mucosale rimane enigmatico e richiede ulteriori studi, soprattutto perché questa è la fonte di tutta la serotonina in circolazione. Frontiers in Autonomic Neuroscience vorrebbe lanciare un’ampia sfida per la discussione scientifica in un Research Topic sul ruolo della serotonina in periferia, sia nel tratto GI che nel resto del sistema nervoso autonomo. Un invito a presentare proposte preliminari apparirà presto.