Blastomicosi cutanea primaria come causa di sindrome da distress respiratorio acuto | Minions

Discussione

B. dermatitidis è un patogeno fungino che può colpire qualsiasi ospite mammifero. È una micosi polmonare e cutanea comune che si incontra nelle persone che vivono negli stati sudorientali vicino ai bacini dei fiumi Mississippi e Ohio e negli stati del Midwest e nelle province canadesi che si affacciano sui Grandi Laghi.1,2 L’infezione da B. dermatitidis è nota come malattia di Gilchrist, dal nome del patologo della Johns Hopkins che per primo descrisse la malattia nel 1894. La malattia è stata anche chiamata malattia di Chicago a causa dei primi casi riportati in quell’area.15

Nel 1951, Schwarz e Baum sottolinearono che il portale di ingresso negli esseri umani è il tratto respiratorio piuttosto che la pelle, come si credeva in precedenza.19 Si scoprì che l’infezione avveniva per inalazione di forme conidiali aerosolizzate dell’organismo, che crescono in terreni caldi e umidi di aree boschive ricche di detriti organici.4,20 Dopo l’inalazione, i conidi si trasformano in lieviti che, con una spessa parete cellulare, conferiscono resistenza alla fagocitosi permettendo una rapida crescita, la formazione di granulomi non caseificanti e la progressione verso un’intensa reazione infiammatoria che permette la disseminazione. I siti extrapolmonari della blastomicosi includono la pelle (20-40%), le ossa (10-25%), la prostata e gli organi genitourinari (5-15%), e il sistema nervoso centrale (5%).3, 21-29

Da questa scoperta storica, è stato ampiamente accettato che la maggior parte dei casi di blastomicosi cutanea si verifica dopo la diffusione ematogena da un’infezione polmonare primaria, anche in assenza di malattia polmonare manifesta.30 La maggior parte dei casi di infezione cutanea secondaria non hanno risultati polmonari associati alla radiografia del torace.31-33 La blastomicosi cutanea primaria può derivare da un evento di inoculazione traumatica, ma la diffusione sistemica da lesioni cutanee si verifica raramente.34

Non esiste un legame comune stabilito tra i pazienti che sviluppano un’infezione da blastomicosi rispetto alla malattia di base, all’immunosoppressione, all’età, al sesso, all’occupazione, o ad altri fattori. Tuttavia, in molteplici studi epidemiologici, la maggior parte dei pazienti con blastomicosi erano uomini immunocompetenti.35 La prevalenza maschile riflette probabilmente l’esposizione professionale nel lavoro agricolo e manuale in zone endemiche15,23,36 Sono stati pubblicati molti rapporti di pazienti che vivevano in zone endemiche e spesso partecipavano ad attività all’aperto nei boschi. Numerosi casi in letteratura richiamano l’attenzione sull’infezione da blastomicosi in cacciatori e contemporaneamente nei loro cani da caccia.37-39

La variegata presentazione clinica della blastomicosi va da un’infezione subclinica asintomatica a una più grave infezione disseminata che si presenta con insufficienza respiratoria acuta.40 Un decorso fulminante può presentarsi sia in ospiti immunocompetenti che immunocompromessi. Le lesioni cutanee sono la caratteristica più comune della blastomicosi extrapolmonare, ma possono presentarsi dopo un trauma cutaneo, trasmettendo il fungo nella pelle. In un paziente con malattia cutanea e nessuna evidenza di malattia polmonare, i concetti attuali presumono un’infezione polmonare sottostante o una che può essersi risolta spontaneamente. L’immunità cellulare è considerata il principale fattore protettivo nella prevenzione della malattia progressiva.41 A differenza di altri funghi che causano micosi sistemiche, B. dermatitidis è stato riportato come significativo solo in un piccolo numero di pazienti che sono immunocompromessi, come quelli con infezione da HIV.42,43

Le manifestazioni cutanee della blastomicosi sono spesso molto evidenti, perciò i casi iniziali sono stati riportati come principalmente dermatologici.2,3 Le lesioni sono più comuni su viso, collo ed estremità e iniziano come papule, pustole o noduli sottocutanei. Le lesioni tipiche sono placche verrucose o ulcere cutanee, spesso con un caratteristico alone blu-viola che può suppurare e drenare spontaneamente, formando ulcere cutanee profonde. Le lesioni possono essere facilmente scambiate per il pioderma gangrenoso, il carcinoma a cellule squamose e altre infezioni cutanee croniche, come sporotricosi, nocardiosi, micobatteriosi atipiche, tularemia, antrace o leishmaniosi.22-24

Anche se la blastomicosi cutanea è più spesso secondaria alla diffusione, è stata documentata l’auto-inoculazione. In un articolo di Wilson et al,16 sono stati documentati quattro casi: tre per punture cutanee accidentali durante l’esecuzione di autopsie e uno in un patologo che lavorava con i funghi e inavvertitamente ha notato un ascesso indolente sul polso sinistro che, dopo l’evacuazione, persisteva come una papula con un cratere centrale. B. dermatitidis è stato dimostrato dall’esame microscopico del pus prelevato dalla lesione primaria ed è stato successivamente recuperato in coltura. Tutti i casi sono stati trattati con la cura locale della ferita e nessuno è risultato in malattia disseminata.16,44

Gray e Baddour17 hanno riassunto i casi pubblicati di inoculazione e hanno stabilito che l’esame fisico delle lesioni non può differenziare l’inoculazione cutanea primaria dalle lesioni disseminate. Le lesioni erano aspecifiche e variamente descritte come: verrucose, nodulari, papulari e cancreformi.17 In alternativa, Rutland e Horenstein hanno suggerito che la blastomicosi da inoculazione è spesso associata a linfoadenopatia dolorosa, indurazione e formazione di cancre, e risoluzione spontanea – caratteristiche cliniche che possono aiutare a differenziare l’inoculazione primaria da una diffusione asintomatica.45

La blastomicosi polmonare è meno comunemente riconosciuta rispetto alla forma cutanea.46 I pazienti possono presentare una polmonite acuta o cronica con febbre, tosse, perdita di peso, sudorazione notturna ed emottisi che non risponde agli antibiotici empirici. Le radiografie del torace spesso rivelano infiltrati interstiziali diffusi privi di cardiomegalia, versamenti pleurici e ridistribuzione vascolare; sebbene sia spesso difficile distinguere queste caratteristiche dall’edema polmonare cardiogeno.47 In meno del 10% dei casi, la blastomicosi ha un decorso fulminante che si manifesta con febbre, brividi e mancanza di respiro, che può progredire in ARDS.6-9 I pazienti spesso richiedono l’assistenza del ventilatore entro pochi giorni dal ricovero.

Meyer et al6 hanno riportato un uomo di 57 anni che si è presentato con dolore e gonfiore al gomito destro. Il secondo giorno di ricovero, un gran numero di forme di lievito in erba a base larga sono stati identificati su un supporto umido di secrezioni tracheali e il trattamento ha seguito con AmB. Una grave tachipnea e ipossiemia hanno richiesto l’uso di un supporto ventilatorio meccanico per 50 giorni. Il recupero del paziente è stato lento e complicato, ma è stato dimesso a casa dopo 75 giorni di ricovero.6 Molti studi evidenziano la mortalità estremamente elevata dell’ARDS secondaria alla diffusione della blastomicosi.35,48

Il modo più rapido per diagnosticare la blastomicosi è quello di dimostrare il lievito germogliante sulla preparazione KOH al 10%, sulla colorazione di Gomori, sulla colorazione periodica acido-Schiff, o sullo striscio di Papanicolaou di campioni di biopsia dei tessuti, aspirati tracheali, liquido di lavaggio broncoalveolare, o espettorato.15,22,49,50 B. dermatitidis appare come cellule sferiche singole o in boccio, da 8 a 15 µm di diametro, con pareti cellulari spesse e cellule figlie che sono grandi quasi quanto la cellula madre prima della separazione.1,51 Le preparazioni KOH devono essere seguite da un’analisi citologica dei tessuti o da una coltura fungina su Sabouraud dextrose agar a temperatura ambiente.34 Quest’ultimo è il metodo di diagnosi più accurato, anche se i risultati possono richiedere fino a quattro settimane.46,49,52,53 Diversi autori hanno dimostrato che è possibile ottenere un’alta resa diagnostica dalla coltura dei campioni, indipendentemente dal metodo di raccolta.54,55 Sebbene il lievito germogliante a larga base microscopica sia spesso diagnostico, le colture fungine delle biopsie cutanee dovrebbero sempre essere effettuate, soprattutto quando la microscopia è negativa o inconcludente. I test cutanei e la sierodiagnosi della blastomicosi hanno attualmente un ruolo molto limitato nella diagnosi a causa della scarsa sensibilità e specificità a causa della reattività incrociata con altri funghi.33,56,57 In due grandi serie di blastomicosi provate dalla coltura, dall’85 al 100% dei pazienti avevano test cutanei negativi alla blastomicina.3 Il test immunoenzimatico (EIA) di recente sviluppo che utilizza un antigene della fase del lievito (antigene A) di B. dermatitidis ha dimostrato di essere più sensibile; tuttavia, il suo uso è limitato a causa della scarsa disponibilità.49 Klein et al hanno descritto il rilevamento degli anticorpi mediante fissazione del complemento, immunodiffusione e EIA rispettivamente al 9%, 28% e 77%.40 Pertanto, un risultato negativo del test non dovrebbe escludere una diagnosi di blastomicosi e un risultato positivo del test richiede ulteriori esami mediante microscopia o coltura. Klein e Jones hanno isolato una proteina di superficie del fungo utile per rilevare gli anticorpi nei pazienti in un contesto di ricerca.58

Nei casi che presentano manifestazioni cutanee, la biopsia cutanea con analisi istologica di ematossilina ed eosina (H&E) e colorazione all’argento può rivelare l’organismo.59-63 La biopsia cutanea mostra prove istologiche di papillomatosi, proliferazione verso il basso dell’epidermide con microascessi intraepidermici, e una reazione infiammatoria o granulomatosa nel derma.64,65 L’iperplasia e l’acantosi possono suggerire altre diagnosi a meno che non si cerchino funghi con colorazioni specifiche. I cambiamenti istologici possono indurre una diagnosi errata di carcinoma a cellule squamose o cheratoacantoma.44

Per il trattamento della blastomicosi sono disponibili diversi farmaci antimicotici. Prima che la terapia antimicotica fosse disponibile, il tasso di mortalità tra i pazienti con blastomicosi disseminata era dal 21 al 78%.63-65 Tuttavia, il tasso di mortalità è sceso significativamente dopo l’introduzione dell’AmB nel 1956.66-69 Sono stati riportati casi di pazienti con blastomicosi localizzata che sono guariti spontaneamente senza terapia antimicotica.4,70 Tuttavia, gli agenti antimicotici orali sono diventati lo standard di cura per la blastomicosi da inoculazione o polmonare e l’AmB lo standard di cura per la malattia disseminata.

L’importante considerazione dovrebbe essere data a tre fattori quando si decide il trattamento appropriato per un paziente con blastomicosi: la presentazione clinica e la gravità della malattia, lo stato immunitario del paziente, e la tossicità dell’agente antimicotico.71 Nell’ospite immunocompetente, la blastomicosi acuta può essere lieve o auto-limitata e richiedere un trattamento solo per prevenire la diffusione extrapolmonare. I pazienti che presentano una grave polmonite o ARDS, un’infezione disseminata, o coloro che sono immunocompromessi, richiedono una terapia antifungina aggressiva. Nel 2007, un gruppo di specialisti di malattie infettive del Nord America con esperienza nella blastomicosi si è riunito per sviluppare raccomandazioni di linee guida per il trattamento della blastomicosi sulla base dei risultati di diversi studi prospettici e multicentrici di trattamento di singoli agenti antimicotici (Tabella 2).5

Itraconazolo è ora considerato l’agente di scelta per nonblastomicosi non pericolose per la vita con fluconazolo, voriconazolo e posaconazolo che hanno un ruolo in pazienti selezionati.49 Nel 1976, uno studio clinico multicentrico di ketoconazolo a basso dosaggio (400 mg/giorno) rispetto a quello ad alto dosaggio (800 mg/giorno) per sei mesi ha riportato tassi di guarigione del 79 e del 100%, rispettivamente.72-76 Tuttavia, i tassi di ricaduta erano più comuni dopo il ketoconazolo (10-14%) rispetto all’AmB (4%). Pertanto i pazienti trattati con ketoconazolo richiedono un attento follow-up clinico da uno a due anni dopo l’interruzione.52 Rispetto al ketoconazolo, l’itraconazolo ha una maggiore attività antifungina ed è la terapia di prima linea per la blastomicosi non disseminata.41,77 Bradsher et al hanno notato il successo di una coorte di 42 pazienti trattati con itraconazolo a un dosaggio di 200mg/die.78 Sono stati riportati tassi di guarigione fino al 90% dopo un regime di trattamento di sei mesi di 200-400mg/die di itraconazolo.77 La stessa terapia è efficace per la blastomicosi polmonare primaria.

Per la blastomicosi disseminata, un dosaggio totale di AmB >1g ha portato alla guarigione senza recidive nel 77-91% dei pazienti, e un dosaggio totale >2g ha portato a tassi di guarigione del 97%.49,79,80 Sebbene non sia stato studiato in studi umani controllati, l’esperienza clinica suggerisce che le formulazioni lipidiche di AmB sono efficaci quanto la formulazione di desossicolato e sono associate a una minore tossicità.81-83 AmB è sicuro per l’uso e ugualmente efficace negli ospiti immunocompromessi e in gravidanza.

Il principale fattore limitante all’uso di questi farmaci per il trattamento della blastomicosi sono i molteplici effetti avversi significativi e le gravi interazioni farmacologiche che presentano. L’AmB è stato associato al declino della funzione renale che porta all’insufficienza renale e all’anemia, e a tossicità legate all’infusione come febbre, rigori, mialgia, mal di testa e anafilassi. Il ketoconazolo causa anomalie ormonali, significative interazioni farmacologiche, aritmie pericolose per la vita, nausea e vomito ed epatite.2,84,85 L’itraconazolo è generalmente ben tollerato, sebbene gli effetti collaterali includano edema pedonale e insufficienza cardiaca congestizia, ipokaliemia, enzimi epatici elevati, interazioni farmacologiche e torsade de pointes.73,86-88

Mentre i corticosteroidi sono raccomandati per il trattamento di gravi infezioni polmonari da Pneumocystis jirovecii e Histoplasma capsulatum, non esiste consenso sul loro ruolo nel trattamento della risposta infiammatoria dell’ospite osservata nella blastomicosi polmonare. Lahm et al89 hanno riportato due casi di blastomicosi polmonare che sono rapidamente evoluti in ARDS nonostante il trattamento con AmB a 1mg/kg/die. In entrambi i casi, l’aggiunta di metilprednisolone (60mg IV ogni 6 ore contro 250mg IV ogni 6 ore) ha portato a un marcato miglioramento clinico nei successivi 5-7 giorni. Gli autori hanno concluso che anche se l’uso di routine di steroidi in 9. ARDS non è raccomandato, può essere iniziato e mostrare un beneficio in un sottogruppo di pazienti che presentano una risposta immunitaria esagerata. Si pensa che una sindrome da iperinfiammazione indotta dalla blastomicosi 10. contribuisca al deterioramento clinico e all’insufficienza respiratoria nonostante l’adeguato trattamento con la terapia antimicotica.89 Attualmente non esiste alcuna raccomandazione sull’uso 11. dei corticosteroidi nella malattia fungina cutanea primaria.