Background
La rosacea è un disturbo dermatologico cronico caratterizzato da una varietà di manifestazioni cliniche localizzate al viso centrale. Esistono quattro sottotipi, tra cui la rosacea eritematotelangiectatica, papulopustolosa, fimatica e oculare. Le caratteristiche principali della rosacea eritematotelangiectatica sono le teleangectasie persistenti e il rossore del viso centrale. La rosacea papulopustolosa è caratterizzata da papule e pustole infiammatorie che coinvolgono il viso centrale. Oltre alle papule e pustole infiammatorie che sono caratteristiche di questo sottotipo, i pazienti con rosacea papulopustolosa possono anche sperimentare l’eritema facciale e le teleangectasie, che sono tipiche della rosacea eritematotelangiectasica. Il sottotipo fimatoso è caratterizzato dall’ispessimento della pelle e dai tratti bulbosi del viso. La rosacea oculare, che può verificarsi in assenza di manifestazioni cutanee, è il più raro dei sottotipi e comporta sintomi oculari come arrossamento e irritazione. La rosacea è comunemente osservata in individui con i tipi di pelle Fitzpatrick 1 e 2; anche se la malattia può essere vista in individui con tipi di pelle più scura, la prevalenza è molto più bassa. Le femmine di età superiore ai 30 anni sono più comunemente colpite, sebbene la malattia possa manifestarsi anche in gruppi di età più giovani e nei maschi.4,5 Molti individui con rosacea non ricevono un trattamento adeguato a causa della mancanza di consapevolezza, della diagnosi errata e della non conformità ai farmaci prescritti.6
La patogenesi della rosacea è poco conosciuta. I fattori che contribuiscono possono includere anomalie immunitarie, anomalie vascolari, disregolazione neurogenica, presenza di microrganismi cutanei, danni ultravioletti (UV) e disfunzioni della barriera cutanea. Un’aberrante risposta immunitaria innata può portare all’infiammazione cronica del viso e alle anomalie vascolari nei pazienti con rosacea attraverso un aumento della produzione del recettore toll-like 2 e delle metalloproteinasi di matrice, che facilitano l’attivazione delle citochine e dei peptidi della catelicidina. Questa ipotesi è supportata dall’evidenza di un’aumentata espressione basale della catelicidina e della callicreina 5 (KLK5) nei pazienti con rosacea.4 Due sottofamiglie all’interno della famiglia dei canali cationici a potenziale recettore transitorio – i recettori vanilloidi e anchirinici – hanno attività nei pazienti con rosacea. Quando vengono attivati da alcuni dei fattori scatenanti comunemente identificati nei pazienti affetti da rosacea, tra cui calore, capsaicina e stati infiammatori, questi recettori mediano i processi di segnalazione sensoriale e infiammatoria che si manifestano come vampate e bruciori associati alla rosacea.4 La rosacea papulopustolosa è un processo mediato da cellule T-helper di tipo 1 con il coinvolgimento di macrofagi e mastociti. L’aumento dell’RNA messaggero dell’interleuchina (IL)-8 porta al reclutamento di neutrofili che si manifestano clinicamente come pustole infiammatorie.7
La presenza di microorganismi cutanei è stata suggerita come un fattore che provoca l’infiammazione cutanea. Nel 35%-50% dei pazienti affetti da rosacea, la carica di acari Demodex folliculorum è significativamente aumentata nel sito della malattia.3 Tuttavia, questa associazione è controversa perché anche gli individui non affetti possono essere colonizzati da acari Demodex.8 Nei pazienti con rosacea papulopustolosa, la densità di Demodex tende ad essere superiore a quella dei pazienti di controllo con pelle sana. L’acaro causa una rottura della barriera cutanea erodendo l’epitelio. Questo a sua volta porta ad una ipersensibilità cutanea che è reversibile quando la densità dell’acaro Demodex viene ridotta con agenti farmacologici. Le caratteristiche della biopsia in un paziente colonizzato da Demodex tendono ad includere un denso infiltrato linfocitario intorno al follicolo. È questa risposta infiammatoria che facilita la capacità dell’acaro di attraversare l’epidermide e distruggere l’unità pilo-sebacea. In definitiva, questa breccia stimola una risposta immunitaria esagerata che induce le papule e le pustole caratteristiche della rosacea papulopustolosa.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori, e Bacillus oleronius possono giocare un ruolo nello sviluppo e nella persistenza della malattia. Lo S. epidermidis non emolitico fa parte della normale flora cutanea. Tuttavia, nei pazienti con rosacea papulopustolosa, gli isolati sono risultati essere beta-emolitici e quindi più propensi a produrre fattori di virulenza che stimolano il sistema immunitario.10 È controverso se vi sia una maggiore prevalenza di sieropositività all’H. pylori nei pazienti con rosacea.11-13B. oleronius, che è stato isolato da un acaro Demodex di un individuo con rosacea papulopustolosa, risulta essere sensibile agli antibiotici comunemente usati per trattare la rosacea. Questa scoperta potrebbe suggerire un ruolo di questo batterio nella patogenesi della rosacea.14 La distribuzione della rosacea in aree esposte al sole e la segnalata esacerbazione della malattia con l’esposizione al sole hanno ispirato la teoria che anche la radiazione ultravioletta possa essere un fattore che contribuisce. Le radiazioni ultraviolette aumentano le specie reattive dell’ossigeno che a loro volta stimolano le citochine infiammatorie come KLK 5 e la catelicidina.4 I pazienti con sottotipi di rosacea eritematotelangiectasica e papulopustolosa hanno una maggiore perdita di acqua transepidermica e una maggiore reattività allo stinging test dell’acido lattico che dimostra un’alterata funzione della barriera cutanea.15
I farmaci orali, i farmaci topici e i trattamenti basati sulla luce sono utili nella terapia della rosacea. Gli antibiotici orali con attività antinfiammatoria, tra cui doxiciclina, tetraciclina e minociclina, hanno avuto un’enorme utilità nella terapia della rosacea. Ognuno di questi farmaci ha un’attività antimicrobica dose e concentrazione-dipendente; tuttavia, l’attività antinfiammatoria di questi farmaci si verifica a dosi più basse di quella richiesta per l’effetto antibatterico. Questo è vantaggioso perché il beneficio terapeutico di queste tetracicline a dosi sub-antimicrobiche nel trattamento della rosacea, una condizione infiammatoria della pelle, può essere ottenuto senza il rischio di promuovere l’emergere di batteri resistenti agli antibiotici.16 L’isotretinoina può anche essere usata off-label e a basse dosi per trattare la rosacea.
Le terapie topiche per la rosacea comprendono il metronidazolo, l’acido azelaico, la sulfacetamide sodica, l’eritromicina, l’ossimetazolina, gli inibitori della calcineurina come il pimecrolimus e il tacrolimus, la permetrina, il crotamiton e l’ivermectina. Il metronidazolo riduce le specie reattive dell’ossigeno e diminuisce il danno ossidativo ai tessuti inibendo le citochine generate dai neutrofili. Ha anche effetti antinfiammatori e immunomodulatori che possono contribuire alla sua efficacia nella terapia della rosacea. I pazienti affetti da rosacea papulopustolosa trattati con metronidazolo hanno avuto una diminuzione del numero medio di papule e pustole.17 Il gel di metronidazolo è associato a effetti collaterali minimi, compreso un lieve fastidio sul sito di applicazione, ma è generalmente ben tollerato ed efficace nel trattamento della rosacea da moderata a grave.18-L’uso una volta al giorno di metronidazolo crema 0,75% o 1% è efficace e ben tollerato nei pazienti con rosacea da moderata a grave.21 Il metronidazolo 1% crema una volta al giorno ha avuto una riduzione significativamente maggiore del numero di lesioni rispetto al veicolo di controllo una volta al giorno già alla settimana 4 dello studio. Differenze significative tra il metronidazolo 1% crema BID e il veicolo di controllo BID non sono state viste fino alla settimana 10 dello studio.22 L’acido azelaico riduce le specie reattive dell’ossigeno, KLK5 e la catelicidina, inibisce la sopravvivenza microbica e modula la differenziazione epidermica. L’acido azelaico inibisce KLK5 nei cheratinociti e l’applicazione alla pelle del dorso del topo ha soppresso l’mRNA di KLK, il gene del peptide antimicrobico della catelicidina (CAMP) e l’mRNA del recettore toll-like 2. I pazienti affetti da rosacea trattati con acido azelaico 15% gel BID per 16 settimane presentavano una diminuzione di CAMP mRNA nello strato corneo entro 4 settimane e una graduale diminuzione dell’espressione di KLK 5.23 Questi risultati possono suggerire un nuovo meccanismo per l’attività dell’acido azelaico. Tuttavia, questo non era uno studio controllato e quindi i cambiamenti osservati potrebbero essere potenzialmente dovuti alla variabilità della malattia. L’uso due volte al giorno del gel di acido azelaico al 15% è ben tollerato, sicuro ed efficace nel trattamento della rosacea papulopustolosa, ma l’applicazione una volta al giorno è economica e comparabilmente altrettanto sicura ed efficace.24,25 Sono disponibili varie formulazioni di acido azelaico con un’efficacia comparabile e forniscono ai pazienti opzioni di veicoli farmacologici.26 La terapia combinata con doxiciclina orale 100 mg BID e acido azelaico 15% gel BID ha avuto successo nel raggiungere una riduzione >75% del numero di lesioni infiammatorie nella maggior parte dei soggetti dello studio. Il successivo mantenimento della remissione con acido azelaico 15% gel BID da solo ha avuto successo nel 75% dei soggetti.27 Si ritiene che la sulfacetamide sodica ottenga il suo beneficio terapeutico attraverso la riduzione dell’infiammazione. Anche le terapie non farmacologiche e i cosmeceutici hanno un ruolo nella terapia della rosacea. La pelle affetta da rosacea tende ad avere una maggiore perdita transepidermica di acqua. Pertanto, gli agenti che mirano a reintegrare l’umidità dell’epidermide sono utili. I filtri solari diminuiscono indirettamente le specie reattive dell’ossigeno che sono state indicate come un fattore eziologico negli individui con rosacea.5,28,29
Gli agenti topici antiparassitari come l’ivermectina 1% crema hanno un beneficio terapeutico molto probabilmente dovuto alla loro attività contro gli acari Demodex. L’ivermectina è un lattone macrociclico con attività ad ampio spettro contro molteplici organismi parassitari, tra cui oncocercosi, strongiloidiasi, pediculosi e scabbia. Allo stesso modo, l’ivermectina sradica gli acari Demodex che risiedono nelle unità pilosebacee dei pazienti con rosacea papulopustolosa. Gli effetti antinfiammatori dell’ivermectina si ottengono diminuendo la fagocitosi e la chemiotassi dei neutrofili, inibendo le citochine infiammatorie come IL-1b e TNF-alfa e aumentando la citochina antinfiammatoria IL-10.2,3 Si presume che questi siano i meccanismi attraverso i quali l’ivermectina esercita il suo effetto terapeutico nei pazienti con rosacea. L’ivermectina viene metabolizzata epaticamente dal CYP3A4 e ha un’emivita di eliminazione di circa 6,5 giorni. Il picco di concentrazione sierica viene raggiunto a circa 10 ore dall’applicazione. Ivermectin è classificato come categoria di gravidanza C, ma gli effetti teratogeni che coinvolgono il farmaco sono stati osservati nella riproduzione animale dopo la somministrazione della formulazione orale del farmaco. L’assorbimento sistemico del farmaco è significativamente più basso con l’uso della formulazione topica come indicato.30