Discussione
Le relazioni pubblicate relative al trattamento dei bambini con la malattia di Graves hanno generalmente coinvolto coorti di bambini trattati con PTU. Questi studi rivelano un’incidenza di eventi avversi minori tra 1% e 15%. All’interno dei rapporti in cui è stato descritto l’uso di MMI, c’è stata una scarsa descrizione degli eventi avversi associati a questo farmaco. I nostri dati suggeriscono che il metimazolo può essere associato a un rischio di eventi avversi fino al 19% degli individui. Se si escludono gli otto pazienti con prurito e orticaria, che sono effetti collaterali minori, gli eventi avversi più gravi sono stati trovati nell’11% dei pazienti.
Sulla base dei rapporti pubblicati che descrivono i risultati per i bambini trattati con farmaci antitiroidei per la malattia di Graves, fino a 10 anni fa, PTU era più ampiamente utilizzato di MMI . Dati più recenti, tuttavia, suggeriscono che due terzi dei bambini negli Stati Uniti trattati con farmaci antitiroidei sono ora trattati con MMI, e un terzo sono trattati con PTU.
Di recente, un rischio preoccupante di epatotossicità con conseguente insufficienza epatica nei bambini e negli adulti e nelle donne in gravidanza trattati con PTU è stato portato all’attenzione. Sulla base dell’incidenza dei casi segnalati di insufficienza epatica acuta e trapianto di fegato associati a PTU, si stima che fino a 1 su 2.000 bambini subiranno un danno epatico acuto in risposta a PTU. Di conseguenza, si raccomanda che PTU non sia usato nei bambini, tranne in circostanze particolari, come quando un individuo ha avuto una reazione tossica al metimazolo, ed è necessario un farmaco antitiroideo fino al trattamento definitivo o sotto forma di chirurgia o iodio radioattivo può essere eseguito. Come tale, l’uso di MMI nella popolazione pediatrica è destinato ad aumentare.
I nostri dati mostrano che la MMI è associata a eventi avversi nei bambini. Gli eventi avversi più comuni erano legati a eruzioni cutanee e artralgia. Abbiamo osservato un bambino che ha avuto un danno epatico colestatico associato al metimazolo. Nella popolazione adulta, il danno epatico colestatico è stato segnalato come associato all’uso di MMI. Il danno epatico associato a MMI è più tipicamente visto in individui che sono più anziani piuttosto che più giovani, e in quelli che sono trattati con dosi più alte piuttosto che più basse di MMI. Non sono stati riportati casi di gravi lesioni epatiche in nessuno dei nostri pazienti. Nell’individuo che ha sviluppato modesti aumenti di transaminasi e fosfatasi alcalina, questa condizione si è completamente invertita entro un mese dopo la sospensione del farmaco.
Di preoccupazione è stato lo sviluppo della sindrome di Stevens-Johnson in tre dei bambini, uno dei quali ha richiesto l’ospedalizzazione. In ogni bambino, la condizione si è risolta senza sequele a lungo termine. Da notare che i tre pazienti che hanno sviluppato la sindrome di Stevens-Johnson stavano ricevendo grandi dosi di MMI (30 mg). Al momento non sappiamo, però, se il rischio di sindrome di Stevens-Johnson è legato alla dose. Mentre la maggior parte degli eventi avversi associati al MMI si sono verificati entro il primo semestre dall’inizio del trattamento, abbiamo osservato eventi avversi dopo un anno e mezzo di terapia in tre bambini. Queste osservazioni dimostrano che i bambini trattati con MMI meritano un attento follow-up per lo sviluppo di potenziali eventi tossici.
Le nostre osservazioni sollevano la questione dell’utilità del monitoraggio di routine dei profili ematologici o dei test di funzionalità epatica o dei livelli di transaminasi nei pazienti in trattamento con farmaci antitiroidei. Attualmente ci sono poche prove a sostegno dell’idea che il monitoraggio di routine di questi parametri sia efficace nel ridurre al minimo il rischio di eventi avversi legati ai farmaci antitiroidei. Se il PTU viene utilizzato, si raccomanda di interrompere immediatamente il PTU e di valutare la funzione epatica e l’integrità epatocellulare nei bambini che presentano anoressia, eruzione cutanea, ittero, feci chiare o urine scure, dolori articolari, dolore al quadrante superiore destro o gonfiore addominale, nausea o affaticamento. Inoltre, PTU e MMI devono essere fermati immediatamente e la conta dei globuli bianchi deve essere misurata nei bambini che sviluppano febbre, afte, faringite o si sentono male. Mentre il monitoraggio di routine della conta dei globuli bianchi può rilevare l’agranulocitosi precoce, non è raccomandato a causa della rarità della condizione e la mancanza di costo-efficacia. L’agranulocitosi è stata riportata in circa lo 0,3% dei pazienti adulti che assumono MMI o PTU. I dati sull’incidenza dell’agranulocitosi nei bambini non sono disponibili, ma si stima che sia molto bassa. Negli adulti, l’agranulocitosi è dose-dipendente con MMI, e raramente si verifica a basse dosi. Quando si sviluppa, agranulocitosi si verifica in genere entro i primi 100 giorni di terapia nel 95% degli individui.
Abbiamo riconosciuto che una potenziale limitazione del nostro studio è che i nostri modelli di rinvio può distorcere i nostri risultati, come alcuni dei pazienti provenienti per una seconda opinione può essere stato trattato in precedenza con dosi MMI superiore a quello che usiamo in genere. La demografia dei pazienti auto-riferiti può anche differire da quella vista in una tipica sezione trasversale di bambini con la malattia di Graves. I nostri pazienti non sono anche tipicamente trattati oltre due anni con MMI, che influenza la nostra capacità di osservare gli effetti collaterali a lungo termine.
Al momento, PTU e MMI sono gli unici farmaci antitiroidei disponibili per la malattia di Graves negli Stati Uniti. PTU è stato introdotto per uso clinico nel 1948 e MMI nel 1950. Anche se MMI è meno epatotossico di PTU, i nostri dati mostrano che l’uso di MMI è effettivamente associato a potenziali eventi avversi, che possono essere gravi. Considerando il rischio di epatotossicità associato al PTU, e gli altri eventi avversi minori e maggiori associati sia al PTU che al MMI, si dovrebbe prendere in forte considerazione lo sviluppo di farmaci antitiroidei meno tossici da usare nei bambini e negli adulti.