Venticinque anni fa, abbiamo pubblicato uno studio di fase I del retinolo in pazienti con cancro.1 Per gli standard di oggi, questo studio di fase I lasciava molto a desiderare. La dimensione del campione di 13 pazienti, i metodi per valutare gli effetti avversi (ricordate le scansioni radionuclide del fegato e della milza?), e la mancanza di farmacocinetica sono solo alcune aree che lo fanno sembrare ingenuo. Tuttavia, anche se carente per gli standard odierni, gli aspetti unici di quella sperimentazione rimangono: la potenziale popolazione target e l’agente studiato, il retinolo (cioè la vitamina A).
Nel 1983, i retinoidi, la vitamina A e la sua famiglia di analoghi naturali e sintetici, stavano appena entrando nel campo della ricerca clinica. Nel 1979, Sporn e Newton2 pubblicarono il loro articolo di riferimento sui retinoidi e introdussero il concetto di chemioprevenzione: la possibilità di prevenire, arrestare o invertire la carcinogenesi attraverso la somministrazione di agenti esogeni. All’epoca, semplici esperimenti in vivo e in vitro suggerivano che i retinoidi potevano agire come agenti di chemioprevenzione. Inoltre, l’acido trans- e cis-retinoico aveva mostrato una certa attività in pazienti con tumori accertati.3,4 Il gruppo dell’Università dell’Arizona Cancer Center guidato dal dottor Frank Meyskens iniziò degli studi per indagare il potenziale dei retinoidi nel trattamento del cancro e come agenti di prevenzione del cancro. Lo studio di fase I del 1983 fu uno di una serie di studi che testarono il retinolo, il palmitato di retinile e l’acido 13-cis-retinoico. Questi studi di fase I e II sono stati tra i primi a studiare i potenziali agenti chemiopreventivi e hanno creato un precedente per la loro valutazione clinica.
Un altro aspetto importante di questo studio è stato il riconoscimento dei micronutrienti alimentari e delle vitamine come agenti biologicamente attivi che meritavano indagini di laboratorio e cliniche. Alla fine degli anni ’70 e all’inizio degli anni ’80, lo studio delle vitamine nella prevenzione e nel trattamento del cancro era più nel regno del trattamento alternativo. Una rivalutazione è stata sostenuta dall’aumento dell’epidemiologia nutrizionale e dai risultati delle associazioni inverse tra l’assunzione di alimenti ricchi di alcune vitamine e l’incidenza del cancro. Col tempo, gli studi epidemiologici sono diventati più sofisticati nell’analisi dei costituenti della dieta e hanno incluso le concentrazioni sieriche di micronutrienti. Le associazioni inverse con tumori specifici hanno tenuto. Sebbene afflitti da potenziali confondenti, questi studi suggerirono che basse concentrazioni sieriche di retinolo e del suo precursore (β-carotene) erano fattori di rischio per molti tumori.5,6 In parallelo, il lavoro di Lotan e Clifford7 e altri che descrivevano altri retinoidi sintetici, recettori dei retinoidi e il loro ruolo nel cancro e nella normale differenziazione cellulare, diedero all’area una forte base scientifica. Era chiaro che i retinoidi avevano un importante ruolo biologico (sono ammine vitali, no?) e che la loro manipolazione poteva portare a benefici clinici.
Nel 1983, la letteratura che descriveva l’uso clinico dei retinoidi era scarsa. Nessuno dei retinoidi più recenti era disponibile per l’uso clinico, e i rapporti di tossicità erano aneddotici e consistevano quasi esclusivamente di sovradosaggio accidentale o di appassionati di salute con retinolo o retinil palmitato. Poiché questi agenti avevano un potenziale per l’uso nel trattamento del cancro così come la prevenzione del cancro, abbiamo deciso che dovrebbero essere trattati come qualsiasi farmaco biologicamente attivo. Il loro potenziale di utilizzo in una popolazione sana ma ad alto rischio ha reso imperativo avere una chiara comprensione del rapporto dose-tossicità. Quindi, abbiamo studiato i retinoidi come faremmo con qualsiasi agente cancerogeno di fase I. Il nostro studio di fase I del retinolo è stato seguito da vicino da uno studio di fase II su pazienti affetti da cancro8 e successivamente utilizzato in un ampio studio di chemioprevenzione di fase III (Carotene and Retinol Efficacy Trial).9
Da quei primi giorni, sono passati molti anni e abbiamo imparato molto. Nell’area terapeutica, i retinoidi sono ora approvati per uso clinico e fanno parte dei protocolli di trattamento standard: l’acido trans-retinoico per la leucemia promielocitica acuta, l’acido 13-cis-retinoico per l’acne e il bexarotene per il linfoma cutaneo a cellule T.
Nell’area della chemioprevenzione, i retinoidi e il loro precursore alimentare (β-carotene) sono stati alcuni dei primi agenti ad essere testati in grandi studi sulla popolazione. Nelle prove sponsorizzate dal National Cancer Institute a Linxian, in Cina, sia il β-carotene che il retinolo facevano parte delle combinazioni nutrizionali testate. In questa popolazione nutrizionalmente carente, la combinazione di β-carotene, α-tocoferolo e selenio ha mostrato una diminuzione dell’incidenza del cancro e un vantaggio in termini di sopravvivenza.10 Lo studio Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) in Finlandia e il nostro studio CARET negli Stati Uniti hanno studiato il β-carotene insieme ad α-tocoferolo (ATBC) e retinolo (CARET) nei fumatori di sigarette.11 Questi studi in una popolazione adeguata dal punto di vista nutrizionale non hanno mostrato benefici dall’integrazione di retinolo o di β-carotene; sia ATBC che CARET hanno riscontrato un aumento significativo dell’incidenza del cancro ai polmoni nei bracci contenenti retinolo/β-carotene entro 1 o 2 anni dalla somministrazione.
Questa prima generazione di studi di chemioprevenzione ci ha insegnato molto. Il nostro entusiasmo di intervenire con micronutrienti innocui o vitamine è stato mitigato da una migliore comprensione della complessità della carcinogenesi e della complessità, ma ancora scarsa comprensione, del meccanismo e della portata dell’attività biologica di vitamine e micronutrienti. I risultati di un aumento dell’incidenza del cancro ai polmoni sia nello studio ATBC e lo studio CARET erano inaspettati. I micronutrienti erano chiaramente interventi complessi con molti potenziali effetti avversi. Questi non erano interventi farmaceutici come la finasteride o tamoxifene, dove il farmaco sintetico aveva un bersaglio specifico e un effetto relativamente prevedibile sui tessuti normali e maligni che esprimono il recettore target. Inoltre, entrambi questi agenti avevano una lunga storia di utilizzo nella popolazione generale ed erano stati sottoposti a test approfonditi per l’approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Le loro tossicità erano ben note. Le prove con questi agenti sono state uno dei grandi successi della chemioprevenzione, diminuendo il tasso di incidenza del cancro target con le tossicità previste.12,13
L’uso di micronutrienti e vitamine deve essere visto diversamente dall’uso di farmaci sintetici. Nel corso dei millenni, la fisiologia umana si è evoluta per funzionare in modo ottimale con concentrazioni di micronutrienti e vitamine nella dieta all’interno di un intervallo ristretto. I micronutrienti alimentari sono attivi in molte funzioni metaboliche, e la carenza colpisce molti sistemi d’organo. Anche l’assunzione di dosi sovrafisiologiche per un tempo prolungato può influire su molti sistemi d’organo; la nostra comprensione della farmacologia e degli effetti fisiologici a queste alte dosi è incompleta. Forse era ingenuo aspettarsi che aumentare l’assunzione di un micronutriente di 10 volte avrebbe modificato l’incidenza del cancro e causato pochi effetti avversi. Forse non è sorprendente che la prima generazione di studi che testano l’integrazione di vitamine ad alte dosi abbia trovato effetti avversi inaspettati, compreso un aumento dell’incidenza del cancro e delle malattie cardiovascolari in ATBC e CARET (probabilmente come risultato del β-carotene), del cancro ai polmoni e delle malattie cardiovascolari in uno studio sull’acido 13-cis-retinoico,14 e forse delle malattie cardiovascolari in più studi sull’α-tocoferolo. Una recente meta-analisi della mortalità in 68 studi randomizzati sugli integratori antiossidanti ha riscontrato un aumento della mortalità nei bracci di trattamento.15 Come per altri interventi farmacologici prescritti, aumentare il dosaggio di 10 volte non porta necessariamente a risultati migliori; può essere fatale.
Nel 1983, abbiamo iniziato con l’idea giusta, studiando attentamente un intervento proposto per definirne il rapporto dose-tossicità, la farmacologia e poi l’efficacia nelle aree in cui l’attività è stata trovata o suggerita. Nel regno del trattamento del cancro, questo approccio di fase I/II ha funzionato bene. La prevenzione del cancro, tuttavia, è drammaticamente diversa dal trattamento del cancro; le nostre popolazioni target sono, in generale, sane, e la nostra tolleranza di tossicità ed effetti avversi è bassa. La durata del trattamento può essere in anni e non la solita durata più breve della sperimentazione standard di fase I, II o III del trattamento del cancro. I punti finali non sono la risposta in un paziente con un tumore misurabile, ma il cambiamento nell’incidenza del cancro (un evento raro anche nelle popolazioni ad alto rischio), e dove la vera insorgenza può verificarsi fino a 10 anni prima della rilevazione clinica. La ricerca di marcatori o punti finali surrogati, sia per accorciare la durata della sperimentazione che per abbassare i requisiti di dimensione del campione, rimane allusiva ed è un’area di intensa ricerca. Queste caratteristiche della ricerca sulla chemioprevenzione hanno portato a continue modifiche e perfezionamenti del disegno delle prove di fase I/II per gli agenti di prevenzione.
A prescindere dalle modifiche delle future prove di fase I/II, abbiamo chiaramente bisogno di continuare a definire il rapporto dose-tossicità di un agente prima di iniziare le prove di fase III, sia esso un farmaco o un micronutriente/vitamina. Le restrizioni della US Food and Drug Administration richiedono che i prodotti farmaceutici abbiano una valutazione approfondita prima di essere somministrati ai pazienti. Tuttavia, a causa della mancanza di supervisione della US Food and Drug Administration e dell’interesse dell’industria farmaceutica e del presupposto generale che le vitamine sono sicure, le vitamine hanno avuto un’indagine inadeguata prima di essere somministrate a popolazioni sane in dosi elevate per lunghi periodi di tempo. Non dovremmo essere sorpresi da eventi inaspettati perché questi agenti non hanno mai avuto l’attenta valutazione che fa parte di un grande studio randomizzato e controllato con placebo. La nostra esperienza negli ultimi 25 anni ci ha fatto re-imparare l’importanza di completare attentamente gli studi di fase I e II di qualsiasi agente prima di iniziare un grande studio a lungo termine sulla popolazione. Questo punto diventa particolarmente critico nella ricerca sulla prevenzione del cancro, dove le popolazioni target sono sane e le possibilità di fare danni possono superare i benefici.