Sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), sindrome di progeria, sindrome di Joseph
Una giovane ragazza con progeria (sinistra). Un nucleo cellulare sano (a destra, in alto) e un nucleo cellulare progerico (a destra, in basso).
Genetica medica
Ritardo nella crescita, altezza ridotta, viso piccolo, perdita di capelli
Malattie cardiache, ictus, lussazioni dell’anca
9-24 mesi
Genetiche
Basato sui sintomi, test genetici
Sindrome di Hallermann-Streiff, sindrome di Gottron, Sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch
Più sintomatico
Lonafarnib
Età media di morte è 13 anni
Rara: 1 su 18 milioni
Progeria è un tipo specifico di sindrome progeroide chiamata sindrome di Hutchinson-Gilford. Le sindromi progeroidi sono un gruppo di malattie con invecchiamento precoce. I pazienti nati con la progeria vivono tipicamente fino a un’età compresa tra i quindici e i vent’anni.
Gravi complicazioni cardiovascolari si sviluppano solitamente entro la pubertà, con conseguente morte.
Segni e sintomi
I bambini con progeria di solito sviluppano i primi sintomi durante i primi mesi di vita. I primi sintomi possono includere una mancata crescita e una condizione cutanea localizzata simile alla sclerodermia. Con l’avanzare dell’età del bambino oltre l’infanzia, ulteriori condizioni diventano evidenti, di solito intorno ai 18-24 mesi. La crescita limitata, l’alopecia su tutto il corpo (perdita di capelli) e un aspetto caratteristico (un viso piccolo con una mascella poco profonda e un naso schiacciato) sono tutte caratteristiche della progeria. Segni e sintomi di questa malattia progressiva tendono a diventare più marcati man mano che il bambino invecchia. Più tardi, la condizione causa pelle rugosa, insufficienza renale, perdita della vista, aterosclerosi e altri problemi cardiovascolari. La sclerodermia, un indurimento e irrigidimento della pelle sul tronco e sulle estremità del corpo, è prevalente. Le persone a cui è stato diagnosticato questo disturbo di solito hanno corpi piccoli e fragili, come quelli degli adulti più anziani. La testa è di solito grande rispetto al corpo, con un viso stretto e rugoso e un naso a becco. Le vene del cuoio capelluto sono evidenti (rese più evidenti dall’alopecia), così come gli occhi prominenti. La degenerazione muscoloscheletrica causa la perdita di grasso corporeo e di muscoli, rigidità delle articolazioni, lussazioni dell’anca e altri sintomi generalmente assenti nella popolazione non anziana. Gli individui di solito mantengono il tipico sviluppo mentale e motorio.
Causa
La sindrome di Hutchinson-Gilford (HPGS) è una malattia genetica autosomica dominante estremamente rara in cui i sintomi simili agli aspetti dell’invecchiamento si manifestano in età molto precoce.
Analisi ultrastrutturale dell’involucro nucleare nei fibroblasti di un soggetto con HGPS. L’immagine al microscopio elettronico a trasmissione a basso ingrandimento di un nucleo di PT001 al passaggio 10 ha mostrato diverse ernie (a). Due immagini a più alto ingrandimento dello stesso nucleo nei siti delle ernie (b e c) hanno mostrato una stretta apposizione della cromatina all’involucro nucleare. In a, b, e c, il nucleo è a sinistra. Le barre della scala corrispondono a 2 μm nel pannello a, e 500 nm nei pannelli b e c.
HPGS è causato da mutazioni che indeboliscono la struttura del nucleo cellulare, rendendo difficile la normale divisione cellulare. Il segno istone H4K20me3 è coinvolto e causato da mutazioni de novo che si verificano in un gene che codifica la lamin A. La lamin A viene prodotta ma non viene elaborata correttamente. Questa cattiva elaborazione crea una morfologia nucleare anormale e un’eterocromatina disorganizzata. I pazienti non hanno anche un’appropriata riparazione del DNA, e hanno anche una maggiore instabilità genomica.
In condizioni normali, il gene LMNA codifica per una proteina strutturale chiamata prelamina A, che subisce una serie di fasi di elaborazione prima di raggiungere la sua forma finale, chiamata lamin A. La prelamina A contiene un “CAAX” dove C è una cisteina, A un aminoacido alifatico, e X qualsiasi aminoacido. Questo motivo all’estremità carbossilica delle proteine innesca tre modifiche enzimatiche sequenziali. In primo luogo, la proteina farnesiltransferasi catalizza l’aggiunta di una frazione di farnesile alla cisteina. In secondo luogo, un’endoproteasi che riconosce la proteina farnesilata catalizza la scissione del legame peptidico tra la cisteina e -aaX. Nel terzo passo, l’isoprenilcisteina carbossil-transferasi catalizza la metilazione della cisteina farnesilica carbossil-terminale. La proteina farnesilata e metilata viene trasportata attraverso un poro nucleare all’interno del nucleo. Una volta nel nucleo, la proteina viene scissa da una proteasi chiamata zinco metallopeptidasi STE24 (ZMPSTE24), che rimuove gli ultimi 15 aminoacidi, che includono la cisteina farnesilata. Dopo la scissione da parte della proteasi, la prelamina A viene chiamata lamina A. Nella maggior parte delle cellule dei mammiferi, la lamina A, insieme alla lamina B1, alla lamina B2 e alla lamina C, costituisce la lamina nucleare, che fornisce il supporto strutturale del nucleo.Prima della fine del XX secolo, la ricerca sulla progeria ha prodotto pochissime informazioni sulla sindrome. Nel 2003, la causa della progeria è stata scoperta essere una mutazione puntiforme nella posizione 1824 del gene LMNA, che sostituisce una citosina con la timina. Questa mutazione crea un sito di splicing criptico 5′ all’interno dell’esone 11, con conseguente trascrizione dell’mRNA più corta del normale. Quando questo mRNA più corto viene tradotto in proteina, produce una variante anomala della proteina prelamina A, chiamata progerina. Il gruppo farnesile della progerina non può essere rimosso perché il sito di scissione ZMPSTE24 manca nella progerina, quindi la proteina anormale è permanentemente attaccata al bordo nucleare. Un risultato è che la lamina nucleare non fornisce all’involucro nucleare abbastanza supporto strutturale, facendogli assumere una forma anormale. Poiché il supporto che la lamina nucleare normalmente fornisce è necessario per l’organizzazione della cromatina durante la mitosi, l’indebolimento della lamina nucleare limita la capacità della cellula di dividersi. Tuttavia, è improbabile che la divisione cellulare difettosa sia il difetto principale che porta alla progeria, soprattutto perché i bambini si sviluppano normalmente senza segni di malattia fino a circa un anno di età. Le varianti di prelammina A farnesilata portano anche a una riparazione difettosa del DNA, che può avere un ruolo nello sviluppo della progeria. L’espressione della progerina porta anche a difetti nell’instaurazione della polarità delle cellule dei fibroblasti, che si osserva anche nell’invecchiamento fisiologico.
La progerina può anche avere un ruolo nel normale invecchiamento umano, poiché la sua produzione è attivata nelle tipiche cellule senescenti.
A differenza di altre “malattie da invecchiamento accelerato” (come la sindrome di Werner, la sindrome di Cockayne o lo xeroderma pigmentosum), la progeria potrebbe non essere direttamente causata dalla riparazione difettosa del DNA. Queste malattie causano ciascuna cambiamenti in alcuni aspetti specifici dell’invecchiamento, ma mai in tutti gli aspetti in una volta, quindi sono spesso chiamati “progeria segmentale”.
Un rapporto del 2003 in Nature ha detto che la progeria può essere un tratto dominante de novo. Si sviluppa durante la divisione cellulare in uno zigote appena concepito o nei gameti di uno dei genitori. È causata da mutazioni nel gene LMNA (proteina lamin A) sul cromosoma 1; la forma mutata di lamin A è comunemente nota come progerina. Uno degli autori, Leslie Gordon, era un medico che non sapeva nulla della progeria fino a quando suo figlio, Sam, fu diagnosticato a 22 mesi. Gordon e suo marito, il pediatra Scott Berns, hanno fondato la Progeria Research Foundation.
Lamin A
Lamin A è un componente principale di un’impalcatura proteica sul bordo interno del nucleo chiamato lamina nucleare che aiuta a organizzare i processi nucleari come la sintesi di RNA e DNA.
Prelamina A contiene una scatola CAAX al C-termine della proteina (dove C è una cisteina e A è qualsiasi aminoacido alifatico). Questo assicura che la cisteina sia farnesilata e permette alla prelamina A di legare le membrane, in particolare la membrana nucleare. Dopo che la prelamina A è stata localizzata alla membrana nucleare della cellula, gli amminoacidi C-terminali, compresa la cisteina farnesilata, vengono scissi da una proteasi specifica. La proteina risultante, ora lamin A, non è più legata alla membrana e svolge funzioni all’interno del nucleo.
Nella HGPS, il sito di riconoscimento che l’enzima richiede per la scissione della prelamina A in lamin A è mutato. La lamina A non può essere prodotta e la prelamina A si accumula sulla membrana nucleare, causando un caratteristico blebbing nucleare. Questo provoca i sintomi della progeria, anche se la relazione tra il nucleo deformato e i sintomi non è nota.
Uno studio che ha confrontato le cellule dei pazienti HGPS con le cellule della pelle di soggetti umani normali giovani e anziani ha trovato difetti simili nelle cellule HGPS e anziane, tra cui la down-regulation di alcune proteine nucleari, l’aumento dei danni al DNA e la demetilazione dell’istone, che porta a una ridotta eterocromatina. I nematodi nel corso della loro vita mostrano cambiamenti progressivi della lamina paragonabili a HGPS in tutte le cellule tranne i neuroni e i gameti. Questi studi suggeriscono che i difetti della lamina A sono associati al normale invecchiamento.
Diagnosi
Sono presenti cambiamenti della pelle, crescita anomala e perdita di capelli. Questi sintomi iniziano normalmente a comparire entro un anno di età. Un test genetico per le mutazioni LMNA può confermare la diagnosi di progeria. Prima dell’avvento del test genetico, la diagnosi errata era comune.
Trattamento
Nel novembre 2020, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato lonafarnib, che aiuta a prevenire l’accumulo di progerina difettosa e proteine simili. Uno studio clinico nel 2018 indica tassi di mortalità significativamente più bassi ~ trattamento con lonafarnib da solo rispetto a nessun trattamento (3,7% vs. 33,3%) ~ in un arco di tempo mediano di follow-up post-trial di 2,2 anni.
Altre opzioni di trattamento si sono concentrate sulla riduzione delle complicazioni (come la malattia cardiovascolare) con chirurgia di bypass coronarico e aspirina a basso dosaggio.
È stato tentato un trattamento con ormoni della crescita. L’uso di Morpholinos è stato anche tentato nei topi e nelle colture cellulari al fine di ridurre la produzione di progerina. Sono stati usati oligonucleotidi di morfolino antisenso diretti specificamente contro la giunzione esone 11-esone 12 mutata nei pre-mRNA mutati.
Un tipo di farmaco anticancro, gli inibitori della farnesiltransferasi (FTI), è stato proposto, ma il loro uso è stato per lo più limitato a modelli animali. Una sperimentazione clinica di fase II con l’FTI lonafarnib è iniziata nel maggio 2007. Negli studi sulle cellule un altro farmaco anticancro, la rapamicina, ha causato la rimozione della progerina dalla membrana nucleare attraverso l’autofagia. È stato dimostrato che la pravastatina e lo zoledronato sono farmaci efficaci quando si tratta di bloccare la produzione di gruppi farnesilici.
Gli inibitori della Farnesiltransferasi (FTI) sono farmaci che inibiscono l’attività di un enzima necessario per creare un legame tra le proteine della progerina e i gruppi farnesilici. Questo legame genera l’attaccamento permanente della progerina al bordo nucleare. Nella progeria, il danno cellulare può verificarsi perché questo attaccamento si verifica, e il nucleo non è in uno stato normale. Lonafarnib è un FTI, il che significa che può evitare questo legame, quindi la progerina non può rimanere attaccata al bordo del nucleo, e ora ha uno stato più normale.
Studi di sirolimus, un inibitore mTOR, dimostrano che può ridurre al minimo gli effetti fenotipici dei fibroblasti di progeria. Altre conseguenze osservate del suo uso sono l’abolizione del blebbing nucleare, la degradazione della progerina nelle cellule colpite e la riduzione della formazione di aggregati insolubili di progerina. Questi risultati sono stati osservati solo in vitro e non sono i risultati di alcuno studio clinico, anche se si ritiene che il trattamento potrebbe beneficiare i pazienti HGPS.
Prognosi
Non essendoci una cura nota, poche persone con progeria superano i 13 anni di età. Almeno il 90% dei pazienti muore per complicazioni dell’aterosclerosi, come infarto o ictus.
Lo sviluppo mentale non è influenzato negativamente; infatti, l’intelligenza tende ad essere media o superiore alla media. Per quanto riguarda le caratteristiche dell’invecchiamento che la progeria sembra manifestare, lo sviluppo dei sintomi è paragonabile all’invecchiamento ad un ritmo da otto a dieci volte più veloce del normale. Per quanto riguarda le caratteristiche dell’invecchiamento che la progeria non mostra, i pazienti non mostrano alcuna neurodegenerazione o predisposizione al cancro. Inoltre non sviluppano condizioni che sono comunemente associate all’invecchiamento, come la cataratta (causata dall’esposizione ai raggi UV) e l’osteoartrite.
Anche se non ci sono trattamenti di successo per la progeria stessa, ci sono trattamenti per i problemi che causa, come i problemi artritici, respiratori e cardiovascolari. Chi soffre di progeria ha uno sviluppo riproduttivo normale, e ci sono casi noti di donne con progeria che hanno partorito prole sana.
Epidemiologia
Uno studio olandese ha mostrato un’incidenza di 1 su 20 milioni di nascite. Secondo la Progeria Research Foundation, a settembre 2020, ci sono 179 casi conosciuti nel mondo. Centinaia di casi sono stati riportati nella storia della medicina dal 1886. Tuttavia, la Progeria Research Foundation ritiene che ci possano essere fino a 150 casi non diagnosticati in tutto il mondo.
Ci sono stati solo due casi in cui una persona sana era nota per essere portatrice della mutazione LMNA che causa la progeria. Una famiglia indiana ha avuto cinque bambini con progeria.
Ricerca
Modello di topo
Esiste un modello di progeria nel topo, anche se nel topo la prelamina LMNA A non è mutata. Manca invece la ZMPSTE24, la proteasi specifica che è necessaria per rimuovere il C-terminale della prelamina A. Entrambi i casi provocano l’accumulo di prelamina A farnesilata sulla membrana nucleare e il caratteristico blebbing LMNA nucleare.
Riparazione del DNA
La riparazione delle rotture del doppio filamento di DNA può avvenire tramite uno dei due processi, la giunzione non omologa (NHEJ) o la ricombinazione omologa (HR). Le lamine di tipo A promuovono la stabilità genetica mantenendo i livelli delle proteine che hanno ruoli chiave in NHEJ e HR. Le cellule di topo carenti per la maturazione della prelamina A mostrano un aumento dei danni al DNA e delle aberrazioni cromosomiche e hanno una maggiore sensibilità agli agenti dannosi per il DNA. Nella progeria, l’incapacità di riparare adeguatamente i danni al DNA a causa di una laminazione difettosa di tipo A può causare aspetti di invecchiamento precoce (vedi anche la teoria del danno al DNA dell’invecchiamento).
Analisi dell’orologio epigenetico dell’HGPS umano
I campioni di fibroblasti di bambini con sindrome di progeria mostrano effetti di invecchiamento epigenetico accelerato secondo l’orologio epigenetico per i campioni di pelle e sangue.
Storia
La progeria fu descritta per la prima volta nel 1886 da Jonathan Hutchinson. È stata anche descritta indipendentemente nel 1897 da Hastings Gilford. La condizione fu poi chiamata sindrome di progeria di Hutchinson-Gilford. Gli scienziati sono interessati alla progeria in parte perché potrebbe rivelare indizi sul normale processo di invecchiamento.
Etimologia
La parola progeria deriva dalle parole greche “pro” (πρό), che significa “prima” o “prematura”, e “gēras” (γῆρας), che significa “vecchiaia”.
Società e cultura
Casi notevoli
Nel 1987, il quindicenne Mickey Hays, affetto da progeria, apparve insieme a Jack Elam nel documentario I Am Not a Freak. Elam e Hays si incontrarono per la prima volta durante le riprese del film del 1986 The Aurora Encounter, in cui Hays fu scritturato come alieno. L’amicizia che si sviluppò durò fino alla morte di Hays nel 1992, il giorno del suo ventesimo compleanno. Elam disse: “Sai, ho incontrato molte persone, ma non ho mai incontrato nessuno che mi sia stato vicino come Mickey.”
Il libro di Harold Kushner del 1978 When Bad Things Happen to Good People, che esplora Dio e il problema del male, fu scritto in risposta alla morte di suo figlio di 14 anni a causa della progeria.
Margaret Casey, una vittima di progeria di 29 anni che allora si credeva fosse la più vecchia sopravvissuta alla malattia dell’invecchiamento precoce, morì domenica 26 maggio 1985. Casey, un’artista free-lance, fu ricoverata allo Yale-New Haven Hospital sabato sera 25 maggio con problemi respiratori, che causarono la sua morte.
Sam Berns era un attivista americano affetto dalla malattia. È stato il soggetto del documentario HBO Life According to Sam. Berns ha anche tenuto un discorso TEDx intitolato My Philosophy for a Happy Life il 13 dicembre 2013.
Hayley Okines era una paziente inglese affetta da progeria che ha diffuso la consapevolezza della condizione.
Rania era una vittima francese di progeria che è morta il 16 ottobre 2020, all’età di 16 anni. Era una popolare creatrice sulle piattaforme di social media TikTok, Instagram e YouTube con 871.000 follower su TikTok, 700.000 su Instagram e 320.000 su YouTube.
Leon Botha, il pittore e DJ sudafricano che era noto, tra l’altro, per il suo lavoro con il duo hip-hop Die Antwoord, viveva con la progeria.
Tiffany Wedekind di Columbus, Ohio, è ritenuta la più anziana sopravvissuta alla progeria a 43 anni a partire dal 2020.
Cultura popolare
Forse una delle prime influenze della progeria sulla cultura popolare è avvenuta nel racconto del 1922 “Il curioso caso di Benjamin Button” di F. Scott Fitzgerald (poi adattato in un film nel 2008). Il personaggio principale nasce come un uomo di 70 anni e invecchia all’indietro. Charles Dickens potrebbe anche aver descritto un caso di progeria nella famiglia Smallweed di Bleak House, in particolare nel nonno e nei suoi nipoti, Judy e il fratello gemello Bart. Un personaggio esplicitamente descritto come affetto da progeria è anche tra i protagonisti della tetralogia fantascientifica Otherland di Tad Williams.
La condizione è stata anche presentata in diversi film. Nel film del 1983 The Hunger, la progeria era al centro degli studi del personaggio di Susan Sarandon, la dottoressa Sarah Roberts.
Il film del 1984 I tre desideri di Billy Grier ha come protagonista Ralph Macchio nel ruolo di un adolescente che cerca di esaudire i suoi desideri prima di morire a causa della malattia.
Il film del 1996 Jack tratta del personaggio eponimo (Robin Williams) che ha una malattia genetica simile alla progeria e le difficoltà che affronta per inserirsi nella società.
Il film PAA del 2009 con Amitabh Bachchan e Abhishek Bachchan è basato sulla relazione di un ragazzo con una rara malattia genetica nota come progeria e i suoi genitori.
Nella serie di videogiochi e film Resident Evil, la figlia di un co-fondatore della Umbrella Corporation ha la progeria. Questo porta il co-fondatore a creare il T-virus per curare la condizione – agendo come un punto chiave della trama. Nel 2005, Resident Evil 4 ha presentato il cattivo, Ramone Salazar; un castellano ventenne che sembra avere la progeria.