Lo spazio interpalpebrale della congiuntiva sviluppa frequentemente cambiamenti irregolari del tessuto che sono, per lo più, minimamente patologici o non patologici. Questa posizione è esposta alle radiazioni ultraviolette (UV) e agli irritanti atmosferici ed è suscettibile alla secchezza; quindi, lesioni come pinguecole e pterigie sono irregolarità della superficie oculare comunemente riscontrate e generalmente attirano un’attenzione minima all’esame.
La malattia neoplastica squamosa, tuttavia, si incontra occasionalmente. Il carcinoma squamoso congiuntivale invasivo è spesso preceduto istologicamente da una neoplasia intraepiteliale congiuntivale (CIN), che rappresenta la crescita neoplastica congiuntivale più frequente. Queste lesioni – spesso mal diagnosticate come escrescenze più tipiche della superficie oculare – sono lentamente progressive, localmente invasive e non hanno potenziale metastatico. Tuttavia, possono occasionalmente causare danni significativi alla superficie oculare locale e possono progredire verso il più invasivo carcinoma a cellule squamose. Sia la diagnosi che il trattamento delle CIN possono essere impegnativi. Questo articolo offre spunti per gli OD che potrebbero non incontrare CIN troppo spesso e vorrebbero una panoramica clinica.
Fig. 1a. Nel caso 1, la lesione presenta sia zone leucoplastiche che gelatinose. Il trattamento è stato iniziato con MMC 0,02% QID. Fig. 1b. Estensione stimata della lesione evidenziata. Fig. 1c. Dopo il primo ciclo di tre settimane, la lesione mostra una drastica riduzione delle dimensioni. Il paziente è stato messo in un periodo di washout di due settimane e istruito ad anticipare un secondo ciclo di MMC. Fig. 1d. La lesione ha mostrato una risoluzione completa dopo il washout. Fare clic sull’immagine per ingrandirla.
Sviluppo CIN
La genesi di una popolazione di cellule epiteliali cancerose, o carcinoma, richiede una serie di cambiamenti nel comportamento delle cellule. Le cellule che presentano questa displasia mostrano una crescita e una maturazione disorganizzata, con una sovrabbondanza di cellule immature che è contrastata da una concomitante relativa scarsità di cellule mature di questa linea. Mentre la displasia è un processo reversibile, le cellule displastiche possono poi subire ulteriori mutazioni, con conseguente trasformazione neoplastica, per cui le cellule diventano insensibili agli inibitori della crescita e diventano invasive.
I carcinomi neoplastici possono essere localmente confinati dalla membrana basale – noti come carcinoma in situ – o possono essere invasivi, caratterizzati dalla rottura della rispettiva membrana basale e dalla diffusione locale. Questa stadiazione, tuttavia, non si riferisce a due entità separate; piuttosto, il carcinoma in situ rappresenta un passo preliminare lungo lo stesso continuum della neoplasia. Se lasciato solo, il carcinoma in situ può alla fine diventare invasivo.
Sebbene sia possibile che il carcinoma squamoso salti il passo del CIN, esso rappresenta spesso il punto medio nell’eziologia della malattia. La CIN è una linea anomala di cellule epiteliali congiuntivali (ed eventualmente corneali) e rappresenta una semplice displasia (spessore parziale del tessuto epiteliale) o un carcinoma in situ quando la lesione è a tutto spessore.1-4 La CIN fa parte dello spettro di disturbi neoplastici della congiuntiva e della cornea conosciuti collettivamente come neoplasia squamosa della superficie oculare (OSSN). Se CIN diventa invasiva sfondando la membrana basale, viene riclassificata come carcinoma squamocellulare invasivo (SCC).
Anche se poco comune, la CIN è la neoplasia congiuntivale più frequentemente riscontrata negli Stati Uniti.4 I fattori di rischio per lo sviluppo di CIN, e di tutte le forme di OSSN, sono l’esposizione ai raggi UV (in particolare UV-B), il sesso maschile, l’esposizione ai prodotti petroliferi, il fumo di tabacco pesante, il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e il papillomavirus umano (HPV) tipo 16, anche se quest’ultimo rischio rimane controverso.1,3-5 La prognosi di CIN è solitamente buona, tranne nei casi in cui la crescita è insolitamente grande. Una volta che la lesione rompe la membrana basale e diventa invasiva, la prognosi è peggiore e spesso richiede un trattamento aggressivo come l’enucleazione o l’estenzione. Anche in questi casi, il rischio di metastasi a distanza è basso.
Figg. 2a-c (dall’alto in basso). Il caso 2 riguardava una piccola lesione CIN sospetta scoperta incidentalmente all’esame. Il trattamento è stato iniziato con INF-a2b QID fino a quando il flacone da 10mL era vuoto. L’estensione totale stimata dei margini neoplastici è evidenziata in verde. Alla fine si è vista la risoluzione, con una concomitante SCH legata alla valsalva (non indotta da farmaci). Il trattamento ha richiesto un mese a un milione di UI QID e poi 10 giorni QID a tre milioni di UI di INF-a2b. Clicca sull’immagine per ingrandirla.
Presentazione clinica
L’aspetto clinico della CIN è quello di una massa anomala, leggermente elevata, carnosa, tipicamente situata nella zona limbare interpalpebrale (95% di tutte le lesioni).6 La predilezione per questa zona è probabilmente dovuta alle sue caratteristiche. L’esposizione ai raggi UV-B è maggiore nella zona interpalpebrale e la zona delle cellule staminali del limbus è uno spazio di transizione tra l’epitelio corneale e congiuntivale. Questa zona di transizione conferisce probabilmente un rischio speciale al tessuto di subire una displasia.
Le lesioni congiuntivali possono essere gelatinose, papillari o, meno comunemente, leucoplastiche, che si verificano come risultato di ipercheratosi. Queste lesioni sono di solito ben definite e mostreranno un certo grado di vascolarizzazione di alimentazione.3,7,8 Il 95% dei casi coinvolgerà il limbus.6 Le manifestazioni corneali mostrano uno sbiancamento simile e possono presentare proiezioni epiteliali grigie e fimbriate (cioè simili a dita) dal limbus. Classicamente, le lesioni dimostreranno una colorazione positiva o stippling con il rosa bengala, che può essere utile nella differenziazione clinica della CIN da altre lesioni congiuntivali.8,9
Nonostante i risultati relativamente prominenti sulla carta, le lesioni CIN e SCC possono essere difficili da differenziare da crescite più normali della congiuntiva, come pinguecole, pteriggie e nevi. Questo può portare a una diagnosi errata fino al 60% dei casi, anche se valutati da medici esperti, rendendo la biopsia con valutazione istologica potenzialmente preziosa.3
Test diagnostici
Storicamente, i test includevano la biopsia escissionale eseguita al momento della rimozione chirurgica. Tuttavia, i medici ora usano la chemioterapia come modalità di trattamento primario, il che può limitare l’accesso alla biopsia.
Uno strumento diagnostico più recente è la citologia per impressione, che viene eseguita applicando una carta da filtro alla lesione, rimuovendo l’epitelio superficiale e permettendo studi istologici minimamente invasivi. La sensibilità è di circa l’80%, anche se i falsi negativi rimangono il suo punto debole, perché la carta di raccolta può essere ostacolata dall’eccesso di cheratosi della lesione; i tentativi ripetuti hanno generalmente più successo.8 Uno studio mostra che l’OCT ad altissima risoluzione, sebbene non sia attualmente disponibile, è molto sensibile nella differenziazione di OSSN e pterigio sulla base dello spessore epiteliale della lesione.10
Trattamento
Il trattamento tradizionale della CIN è l’escissione con margini da 1mm a 5mm, a seconda dell’estensione e della storia delle lesioni primarie e ricorrenti. Il coinvolgimento corneale è sbrigliato con una lama chirurgica, e la crioterapia è applicata al letto e ai bordi congiuntivali. La sclera viene lasciata nuda. Questo di solito ha successo, ma le recidive sono riportate tra il 10% e il 52%, a seconda del tasso di margini chirurgici netti determinato dall’istologia postoperatoria.6-11 Il tasso scende al 5% se si ottengono margini netti; purtroppo, gli studi mostrano che è difficile garantire margini netti.8,9 Questi numeri sembrerebbero sostenere l’uso di margini più ampi possibili; tuttavia, ci sono conseguenze di un’ampia escissione congiuntivale: cambiamenti cicatriziali, carenza di cellule staminali limbari, fusione sclerale, disturbi significativi del film lacrimale e cambiamenti irregolari dell’astigmatismo corneale.
Opzioni topiche
Di recente, i chemioterapici topici sono diventati popolari per gestire la CIN, in quanto hanno il vantaggio di trattare l’intera superficie oculare e, se usati con giudizio, sembrano essere ben tollerati.
Mitomicina. Scoperte negli anni ’50, le mitomicine sono sottoprodotti della fermentazione dello Streptomyces caespitosus. La mitomicina-C (MMC), l’ultima di queste molecole scoperte, è un antimetabolita usato al di fuori della cura degli occhi come agente chemioterapico antitumorale.12,13 MMC funziona come un agente alchilante che impedisce la scissione del DNA durante la mitosi cellulare, un’alterazione che è estremamente tossica.1 Anche uno solo di questi crosslinks può essere fatale per una cellula.13 Inoltre, MMC può generare specie di ossigeno reattivo e aumentare la sintesi del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Anche se ha le sue radici in oncologia, l’uso di MMC è diventato più diffuso, in particolare nella cura degli occhi, nel tentativo di limitare l’eccessiva formazione di cicatrici post-operatorie. Gli optometristi che gestiscono i pazienti in chirurgia possono avere familiarità con il suo uso intraoperatorio per prevenire la cicatrizzazione nei pazienti che sono stati sottoposti a una procedura di filtraggio del glaucoma e il suo uso nella PRK per prevenire la foschia corneale. Dal suo primo utilizzo associato all’OSSN a metà degli anni ’90, l’MMC si è dimostrato efficace, con percentuali di successo tra l’82% e il 100%. Il dosaggio è tipicamente una concentrazione dello 0,04% somministrata QID in cicli di una settimana sì e una no, oppure una concentrazione dello 0,02% viene dosata continuamente in trattamenti di quattro settimane.4 La tossicità del farmaco è maggiore con trattamenti prolungati o concentrazioni più elevate
Poiché MMC è un farmaco particolarmente potente e potenzialmente pericoloso, i suoi effetti collaterali – carenza di cellule staminali corneali e fusione sclerale, per esempio – possono essere gravi. Gli effetti collaterali più frequentemente riscontrati, come l’epiteliopatia corneale e congiuntivale e l’iniezione congiuntivale, sono transitori.4,14 Quando viene usato, l’MMC richiede un attento follow-up e la sospensione del farmaco quando si sospetta un effetto collaterale significativo.
5-Fluorouracile (5-FU). Questo è un altro antimetabolita usato nel trattamento dei tumori dermatologici, e anche dai chirurghi del glaucoma. Il suo meccanismo blocca la sintesi del DNA interferendo con l’enzima timidilato sintasi. Nel trattamento dell’OSSN, il 5-FU è generalmente dosato ad una concentrazione dell’1% QID, un mese sì e uno no, fino alla risoluzione. La maggior parte dei casi si risolve con uno o due cicli, anche se alcuni impiegano fino a cinque. La tossicità epiteliale, con conseguente erosione o sloughing, è comune. In uno studio, la durata del trattamento è stata impostata come il tempo fino a quando si è verificato lo sloughing, con il tempo fuori dal trattamento che dura fino alla riepitelizzazione. Nonostante questa dolorosa complicazione, gli effetti collaterali del 5-FU non sembrano essere così gravi come il MMC, e i tassi di recidiva sono generalmente riportati come equivalenti.4,14
Fig. 3a. Il caso 3 riguardava una presunta CIN papillomatosa di dimensioni moderate. Il paziente è stato iniziato al trattamento INF-a2b tre milioni IU per 10 giorni. Fig. 3b. Dimensione totale stimata della lesione. Fig. 3c. Post-trattamento. Risoluzione quasi completa della crescita con epitelio corneale ancora irregolare. Contro il consiglio, il paziente ha optato per l’osservazione in questo momento. Fare clic sull’immagine per ingrandirla.
Interferone alfa 2b (INF-a2b). Gli interferoni sono un sottogruppo di proteine infiammatorie naturali conosciute come citochine. Sono prodotti dalle cellule immunitarie attivate e hanno effetti variabili antineoplastici, antivirali e antimicrobici. Il primo uso riportato di INF-a2b nel 1994 ha portato alla risoluzione di una lesione CIN con il suo uso topico.5 Da allora, INF-a2b è stato usato sia topicamente che sottocongiuntivamente, con buoni risultati, nel trattamento di OSSN.
Il dosaggio perilesionale ha la massima efficacia, con una risoluzione dall’87% al 100% in un periodo di cinque settimane (con iniezioni somministrate fino a tre volte a settimana).4,14,15 Sono necessarie iniezioni multiple per ottenere questo livello di efficacia, che comporta fino al 100% dei pazienti che sviluppano mialgie sistemiche e febbre.5,14 Il dosaggio topico è approssimativamente equivalente al MMC in efficacia.14,15 Viene somministrato ad una concentrazione di un milione di unità internazionali (UI) per millimetro e dosato QID per un mese oltre la risoluzione clinica. Quando la risoluzione non si verifica, la concentrazione può essere aumentata fino a tre milioni di UI, sempre QID. Generalmente, indipendentemente dalla concentrazione del trattamento, le farmacie preparano il flacone da una singola preparazione di un milione di UI. Questa preparazione da un milione di UI può essere ulteriormente concentrata riducendo la quantità di vettore nel flacone. Gli effetti collaterali dell’INF-a2b topico sono lievi, con iperemia e congiuntivite follicolare riportate frequentemente; la cheratite è riportata meno comunemente.4
Topico vs. Chirurgia
Sebbene la biopsia e l’escissione chirurgica fossero il trattamento storico di scelta, i chemioterapici topici, che hanno alcuni vantaggi teorici rispetto alla chirurgia, hanno guadagnato una certa accettazione come terapia di prima linea. Con la chirurgia, è impossibile garantire margini netti, una caratteristica necessaria per la migliore prognosi. Maggiore è la quantità di tessuto rimosso per garantire margini netti, maggiore è il potenziale di distruzione a lungo termine della superficie oculare. Gli agenti topici trattano l’intera superficie oculare, eliminando la necessità di identificare i margini e consentendo un trattamento efficace delle popolazioni cellulari neoplastiche che non potrebbero essere chiaramente identificate con l’analisi microscopica – un vantaggio che potrebbe portare all’associazione degli agenti topici con l’escissione chirurgica come protocollo di trattamento totale per le lesioni di grandi dimensioni. Lo svantaggio della terapia topica, naturalmente, è che, poiché l’intera superficie oculare è esposta al farmaco – tecnicamente un sovratrattamento – possono sorgere complicazioni e, nel caso di MMC in particolare, queste complicazioni, anche se rare, possono essere gravi.
Per quanto riguarda l’efficacia, tutti gli agenti chemioterapici topici per la gestione dell’OSSN si comportano ragionevolmente bene. L’INF-a2b è stato sottoposto a studi di efficacia testa a testa contro la resezione chirurgica e ha dimostrato di eliminare la lesione a tassi comparabili, e i tassi di recidiva possono effettivamente essere inferiori per l’INF-a2b rispetto alla resezione.4 Studi di follow-up riportano che il suo uso è più appropriato in lesioni semplici o piccole, mentre la chirurgia è preferibile nei casi di lesioni più avanzate, anche se la terapia topica può essere preferibile per le lesioni ricorrenti.4,15
MMC generalmente ha il più breve corso del trattamento, ma è il più tossico e comporta il maggior rischio di complicazioni. Il 5-FU ha un profilo di effetti collaterali e una durata del trattamento mediocri; è anche il meno costoso del gruppo. L’INF-a2b ha una tollerabilità superiore, ma è spesso associato a un trattamento più lungo e a un costo maggiore.4,13-16
Il costo può certamente essere una considerazione quando si decide di usare chemioterapici topici. Le compagnie di assicurazione a volte si rifiutano di coprire questi farmaci, segnalando il loro uso come sperimentale. In brevi cicli di trattamento e confrontando solo la spesa sanitaria totale, i chemioterapici topici sono meno costosi della chirurgia; tuttavia, possono superare la spesa della chirurgia dopo diversi cicli.
Questo possibile ostacolo a parte, data l’efficacia, la capacità di evitare la chirurgia e la tollerabilità generale, se usati in modo monitorato i chemioterapici topici sembrano essere una buona opzione per il trattamento delle lesioni da neoplasia intraepiteliale congiuntivale.
Il dottor Bronner è un optometrista dello staff del Pacific Cataract and Laser Institute di Kennewick, Wash.
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