Radiotraccianti e radiofarmaci sono sostanze che seguono il comportamento di vari processi biologici. Sono anche usati per la visualizzazione del flusso attraverso diverse modalità di imaging medico come la tomografia a emissione di positroni (PET imaging), la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT imaging) e i sistemi CARPT (Computed Radioactive Particle Tracking).
Tabella dei contenuti
Molecole di farmaci radiomarcati
Radiofarmaci – sono usati in vitro e in vivo per studiare i profili di metabolismo dei farmaci. La premessa dietro i farmaci radiomarcati è di quantificare la quantità di sostanza legata al farmaco in diversi sistemi biologici. Il vantaggio degli isotopi radiomarcati è la capacità di applicare la separazione cromatografica e quantificare i singoli metaboliti.
Pertanto, i farmaci radiomarcati sono usati principalmente negli studi ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione). I composti etichettati con carbonio-14 (14C) beneficiano di queste indagini a causa della maggiore stabilità metabolica di questo rispetto alla versione etichettata con trizio (3H). Il radiomarcatore viene inserito nel gruppo centrale metabolicamente stabile del composto. Il radiomarcatore può essere posizionato sia su moieties stabili che labili a seconda dei requisiti di etichettatura. Inoltre, potrebbero essere sintetizzati composti con doppia etichettatura con diversi isotopi, per esempio 13C/14C o 3H/14C per aiutare l’identificazione del metabolita e la quantificazione delle singole società.
I radiotraccianti usati nello studio delle vie metaboliche rientrano in due categorie:
- I radioisotopi del composto padre, per esempio, 11C-palmitato e 11C-glucosio seguono lo stesso destino metabolico del composto padre per dare una valutazione quantitativa della via metabolica.
- Gli analoghi del composto genitore come -2-fluoro-2-deossiglucosio e -BMIPP (acido β-metil-iodofenil-pentadecanoico) forniscono valutazioni qualitative del metabolismo perché sono generalmente trattenuti dal tessuto e rendono l’imaging più fattibile.
Il glucosio radiotracciante PET non può essere biochimicamente indistinguibile dal glucosio e quindi può seguire il destino esatto del glucosio durante il metabolismo. Questo processo rilascia il cardiomiocita come 11CO2 e provoca l’assorbimento, la ritenzione e la scomparsa del radiotracciante dal cuore.
Nell’altra situazione, FDG viene assunto e fosforilato dall’esochinasi e non subisce ulteriore metabolismo nel cardiomiocita a causa della modifica della struttura del carboidrato da glucosio a deossiglucosio.
Come risultato, FDG viene intrappolato nella cellula. L’analisi cinetica delle curve tempo-attività per FDG può essere usata per stimare l’assorbimento iniziale e la fosforilazione del glucosio. Questo processo non fornisce alcuna informazione sul destino ossidativo del glucosio, e l’analisi cinetica dimostra un intrappolamento irreversibile rispetto all’accumulo e alla scomparsa di altri radiotraccianti.
I radiotraccianti irreversibili ‘intrappolati’ per quanto riguarda l’utilizzo del substrato miocardico generano:
- Informazioni riguardanti una parte di un dato processo metabolico;
- le differenze nella struttura del composto genitore e del radiotracciante alterano l’affidabilità con cui il tracciante misura l’utilizzo del composto genitore;
- la relazione tra tracciante e rilevamento può variare in diverse condizioni metaboliche.
Modulo e radiotraccianti di laboratorio
I radiotraccianti possono essere classificati a seconda che siano nuclidi ad emissione di fotoni singoli o di positroni. I radiotraccianti PET richiedono la rilevazione di coincidenza dei due fotoni 511-keV prodotti dall’annichilazione dei positroni combinata con la correzione di attenuazione necessaria per il radiofarmaco. Inoltre, l’analisi cinetica può essere eseguita con i radiotraccianti metabolici che emettono positroni per generare misure quantitative dei tassi di assorbimento dei substrati e del metabolismo.
Tuttavia, i radiotraccianti metabolici che emettono singoli fotoni possono fornire solo valutazioni qualitative dei processi metabolici. Il vantaggio principale di questi radiotraccianti è che non è necessario un ciclotrone in loco per produrre i radiofarmaci a vita breve carbonio-11 e ossigeno-15. Questo è un vantaggio significativo e sta accelerando i nuovi analoghi degli acidi grassi etichettati con tecnezio-99m (Tc-99m) per l’imaging metabolico, costruendo sulla piattaforma stabilita dell’analogo degli acidi grassi etichettato con iodio-123, cioè BMIPP.
La ricerca sulle nanoparticelle radiomarcate offre diversi vantaggi come il tempo di circolazione prolungato, l’elevata stabilità plasmatica e l’alto potenziale per le applicazioni cliniche nella diagnosi precoce del cancro e delle malattie cardiovascolari.
Questa tecnologia terapeutica è in grado di generare la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli (SPECT) o la tomografia a emissione di positroni (PET) per un imaging mirato in vivo. Entrambe queste tecnologie sono altamente sensibili, specifiche e utili per un’accurata quantificazione rispetto alle tecniche di imaging in vivo che hanno un’applicazione limitata a causa del tipo di tessuto coinvolto.
Gli anticorpi monoclonali radiomarcati (Mab) – sono stati sviluppati per colpire antigeni specifici – sono stati somministrati in modo sicuro a pazienti con leucemia. Per esempio, l’ittrio-90-anti-CD25 ha dimostrato di essere attivo contro la leucemia acuta a cellule T. Inoltre, lo iodio-131-anti-CD33 è stato attivo nel trattamento della leucemia mieloide acuta (AML), della sindrome mielodisplastica (MDS) compresa la leucemia mieloide cronica/miogena mieloblastica (CML). Altre indicazioni che coinvolgono ittrio-90-anti-CD33 e, iodio-131-anti-CD45 sono state efficaci contro AML, ALL (leucemia linfoblastica acuta) e MDS. Il Mab radiomarcato, renio-188-anti-CD66c ha mostrato promesse contro AML, ALL e CML.
I radioconiugati che emettono particelle alfa, per esempio, bismuto-213-anti-CD33 e attinio-225-anti-CD33 possono essere più adatti al trattamento di malattie di piccolo volume.
Negli anni ’80, i radiofarmaci epatobiliari marcati con Tc-99m sono diventati disponibili per piani di trattamento “sperimentali”, grazie alla produzione di immagini superiori. Questi agenti di imaging hanno superato il bengala rosa iodio-123 e hanno dato origine a tre radiofarmaci epatobiliari approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per uso clinico. Questo includeva il primo Tc-99m dimetil acido iminodiacetico (IDA) ed è diventato un termine generico per tutti i radiofarmaci Tc-99m IDA. Il Tc-99m contiene la capacità di fare da ponte tra due molecole di ligando IDA e si lega a un analogo acetanilide della lidocaina. L’intera struttura determina il profilo radiofarmacocinetico complessivo, comprese le modifiche alla parte fenilica dell’anello che determinano la diversa farmacocinetica dei radiofarmaci IDA.
Radiofarmaci
Sono stati studiati diversi radiofarmaci come gli analoghi Tc-99m-hepatobiliary (HIDA) che possiedono diversi sostituenti chimici sull’anello aromatico. Questo ha dimostrato di avere meno assorbimento, compresa una clearance più lenta rispetto agli agenti approvati disponibili in commercio. In un altro esempio, il Tc-99m-sestamibi è coordinato a sei ligandi metossiisobutilisonitrile (MIBI). Il complesso risultante è un agente di imaging SPECT cationico che si accumula nel citoplasma e nei mitocondri tramite il processo di diffusione passiva attraverso la membrana cellulare/organulare polarizzata.
Similmente, per il tallio-201, il Tc-99m-sestamibi è generalmente escluso dal cervello attraverso la barriera emato-encefalica (BBB), e quindi l’assorbimento tumorale sembra essere principalmente legato alla rottura della BBB. La normale distribuzione del MIBI è nell’ipofisi, nel cuoio capelluto e nel plesso coroideo. Tuttavia, il radiotracciante MIBI non è immagine nel parenchima cerebrale normale. Inoltre, la normale captazione del MIBI nelle coroidi può lasciare perplessi e limitare la valutazione dei tumori periventricolari profondi.
Tuttavia, la ricerca che utilizza la Tc-99m-sestamibi SPECT imaging della recidiva del glioma dopo la radioterapia ha dimostrato una sensibilità aggregata del 90% e una specificità del 92%.
Tuttavia, il Tc-99m-sestamibi ha migliori proprietà di imaging rispetto al tallio-201, con un’energia di 140 KeV e dosaggi di iniezione più elevati, fino a 30 mCi. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per valutare i vantaggi del Tc-99m-sestamibi per la diagnosi e la prognosi, compresa l’individuazione di recidive tumorali rispetto alla superiorità del tallio-201. È interessante notare che gli studi hanno suggerito che il Tc-99m-sestamibi ha una maggiore specificità rispetto al tallio-201.
Inoltre, le indagini che utilizzano il Tc-99m-sestamibi come biomarcatore prognostico per la sopravvivenza dei pazienti, e un biomarcatore predittivo nel trattamento chemioterapico è promettente. La ricerca ha dimostrato che l’analisi quantitativa dell’assorbimento di Tc-99m-sestamibi tramite imaging SPECT è ben correlata al tempo di sopravvivenza nei pazienti dopo la chemioradioterapia. Questo approccio moderno contribuisce alla prognosi complessiva del paziente valutando la risposta alla chemioterapia del Tc-99m-sestamibi.
In generale, l’evidenza collettiva indica che il Tc-99m-sestamibi è un indicatore precoce del successo del trattamento, dimostrando la progressione del tumore in media quattro mesi prima dei cambiamenti rilevati sulla risonanza magnetica. È interessante notare che il Tc-99m-sestamibi viene eliminato dalle cellule dalla P-glicoproteina, che agisce anche come una pompa di efflusso guidata dall’energia per diversi agenti antineoplastici. Inoltre, l’espressione del gene della resistenza multipla ai farmaci (MDR)-1 come dimostrato dal Tc-99m-sestamibi non sembra correlare con la chemioresistenza nei gliomi.
Myoview
Il tecnezio-99m-tetrofosmina noto come Myoview è stato approvato dalla FDA nel 1996 e per alcuni aspetti è simile al Tc-99m-sestamibi. Myoview è rapidamente rimosso dal fegato rispetto ad altri agenti basati sull’imaging Tc-99m. Il ligando tetrofosmina è un membro della classe chimica difosfina (6,9-bis -3,12-dioxa-6,9-difosfatetradecano). Questo agente di imaging SPECT è preparato da un kit commerciale (Myoview) ed è simile al Tc-99m-sestamibi. Questo Tc-99m-tetrofosmin è un catione lipofilo che si localizza vicino ai mitocondri nella cellula miocardica e rimane fissato in quel sito.
Immediatamente dopo l’iniezione endovenosa, il Tc-99m tetrofosmin viene rapidamente eliminato dal flusso sanguigno e il miocardio assorbe rapidamente il radiotracciante. Tuttavia, l’estrazione di primo passaggio è inferiore a quella di sestamibi (50% vs 60%) tra cui un 1,2% della dose somministrata assunto nel miocardio entro 5 minuti dopo l’iniezione. L’estrazione è proporzionale al flusso sanguigno, ma sottostimata ad alte velocità di flusso. Inoltre, i rapporti cuore-polmone e cuore-fegato migliorano nel tempo a causa della clearance fisiologica attraverso il fegato e i reni.
Gli studi hanno trovato che i tassi cuore-fegato sono più alti per il Tc-99m tetrofosmin rispetto al sestamibi. Questo è dovuto alla più rapida clearance epatica che permette un ulteriore imaging. Tuttavia, dopo l’esercizio di stress, un intervallo di imaging di 15 minuti è raggiungibile seguito da studi di riposo che ha iniziato 30 minuti dopo l’iniezione.
Il profilo dosimetrico è paragonabile a quello di Tc-99m sestamibi e la cistifellea è in grado di ricevere un alto tasso di dose a 5,4 rems/20 mCi, rispetto al colon per sestamibi. La ragione della differenza può essere dovuta al fatto che i soggetti studiati hanno mangiato e hanno avuto una contrazione della cistifellea. La dose efficace di radiazione su tutto il corpo è di 0,8 rem/30 mCi.
La medicina nucleare sanitaria comporta l’uso di laboratori specifici di radiotraccianti per la somministrazione di radiofarmaci ai pazienti, comprese le procedure terapeutiche. Pertanto, per l’imaging medico, la radiazione emessa da questi radiofarmaci deve essere rilevata da rivelatori esterni per determinare la sua distribuzione in vivo nel corpo umano. Inoltre, per la medicina radiofarmaceutica, la radiazione emessa deve essere assorbita dai tessuti mirati per ottenere l’effetto desiderato di uccidere le cellule tumorali. Pertanto, la terapeutica richiede una comprensione del tipo di radioattività, la quantità somministrata, comprese le emissioni di radiazioni e come interagisce con il tessuto sano circostante nel corpo umano per personalizzare un piano di trattamento.
- Questi video qui sotto mostrano il modulo radiotracciante utilizzato nel laboratorio dei radiotraccianti:
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