Quando si prende un’infezione, il sistema immunitario risponde con un afflusso di cellule infiammatorie che prendono di mira i batteri o virus sottostanti. Queste cellule immunitarie migrano dal sangue nel tessuto infetto per rilasciare un cocktail di proteine pro-infiammatorie e aiutare ad eliminare la minaccia infettiva.
Durante questa risposta infiammatoria, la barriera dei vasi sanguigni perde. Questo permette un afflusso ancora più rapido di ulteriori cellule immunitarie. Una volta che l’infezione si risolve, la risposta si raffredda, l’ingresso delle cellule immunitarie diminuisce gradualmente e l’integrità della barriera dei vasi sanguigni viene ripristinata.
Ma se l’infezione è così grave da sopraffare la risposta immunitaria o se il paziente non è in grado di ripristinare la barriera dei vasi sanguigni, il liquido esce dai vasi sanguigni e comincia a riversarsi nei tessuti. Questa “perdita” è ciò che può trasformare la polmonite in una sindrome da distress respiratorio acuto. L’ARDS, secondo le mie stime, colpisce centinaia di migliaia di persone ogni anno in tutto il mondo. Negli Stati Uniti circa 190.000 persone sviluppano l’ARDS ogni anno e ha un tasso di mortalità fino al 40%. Nelle persone con Ebola, questa perdita è anche spesso mortale, causando gravi cali di pressione sanguigna e shock.
Nuove terapie per fissare la perdita dei vasi sanguigni in pazienti che soffrono di malattie pericolose per la vita, come la sindrome da distress respiratorio acuto e le infezioni da virus Ebola, hanno il potenziale per salvare molte vite.
Che cos’è l’ARDS?
La polmonite grave può portare alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una complicazione in cui la massiccia perdita di vasi sanguigni nel polmone porta all’accumulo di liquido, che copre le cellule che scambiano ossigeno e anidride carbonica. I pazienti di solito richiedono ventilatori meccanici per forzare l’ossigeno nei polmoni al fine di sopravvivere.
La polmonite è una delle cause più comuni di ARDS, ma qualsiasi infezione generalizzata e infiammazione che è abbastanza grave da causare una massiccia perdita dei vasi sanguigni polmonari può causare la sindrome.
Per le persone con trattamento ARDS, le opzioni diverse dai ventilatori e dal trattamento dell’infezione sottostante sono limitate. E sopprimere il sistema immunitario per trattare questa perdita può lasciare i pazienti vulnerabili alle infezioni.
Una nuova opzione di trattamento
Ma cosa succede se prendiamo di mira specificamente la perdita dei vasi sanguigni? La nostra ricerca ha identificato un percorso sensibile all’ossigeno nelle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni dei polmoni. La tenuta della barriera dei vasi sanguigni dipende dalla presenza di giunzioni tra queste cellule. Queste giunzioni hanno bisogno di due proteine particolari per funzionare correttamente. Una è chiamata VE-caderina ed è un elemento chiave delle giunzioni. L’altra è chiamata VE-PTP e aiuta a garantire che la VE-caderina rimanga sulla superficie cellulare dove può formare le giunzioni con le cellule vicine.
Quando le cellule endoteliali sono infiammate, queste giunzioni si rompono e i vasi sanguigni perdono. Questo spinge le cellule ad attivare un percorso attraverso i fattori di induzione dell’ipossia (HIF), che di solito sono mobilitati in risposta a un basso stress di ossigeno. Nel cuore, le vie HIF sono attivate durante un attacco di cuore o un restringimento di lunga durata dei vasi sanguigni del cuore per migliorare la sopravvivenza delle cellule cardiache e avviare la crescita di nuovi vasi sanguigni.
Abbiamo scoperto che un tipo di HIF (chiamato HIF2α) era protettivo nelle cellule dei vasi sanguigni polmonari. Quando veniva attivato, aumentava i livelli delle proteine che sostengono le giunzioni tra le cellule polmonari e rafforzava la barriera dei vasi sanguigni. Ma in molti pazienti, questa attivazione potrebbe non iniziare abbastanza presto per prevenire l’ARDS.
La buona notizia è che possiamo attivare questo fattore prima che il fluido polmonare si accumuli e prima che si instaurino bassi livelli di ossigeno. Usando un farmaco, abbiamo attivato HIF2α in condizioni normali di ossigeno, che ha “ingannato” le cellule a iniziare la loro risposta protettiva a basso tenore di ossigeno e a stringere la barriera dei vasi sanguigni. I topi trattati con un farmaco per l’attivazione di HIF2α hanno avuto tassi di sopravvivenza sostanzialmente più alti quando sono stati esposti a tossine batteriche o batteri che causano ARDS.
Droghe simili sono già state usate in piccoli studi clinici per aumentare la produzione di globuli rossi in pazienti anemici. Questo significa che l’attivazione di HIF2α è probabilmente sicura per l’uso umano e potrebbe effettivamente diventare una strategia praticabile nell’ARDS. Tuttavia, l’efficacia e la sicurezza dei farmaci che attivano HIF2α devono ancora essere testati nell’uomo con gruppi di controllo placebo adeguati.
Questo potrebbe trattare l’Ebola?
Il virus Ebola è un virus emorragico ed è anche noto per indurre la rottura delle barriere dei vasi sanguigni. Infatti, sono queste perdite nei vasi sanguigni che rendono la malattia così mortale. A causa della perdita di fluido e sangue dai vasi sanguigni nei tessuti, i livelli di fluido e sangue all’interno dei vasi sanguigni diminuiscono a livelli criticamente bassi, causando cali di pressione e infine lo shock. Un gruppo di ricercatori in Germania ha recentemente riportato l’uso di un farmaco sperimentale (un peptide) sviluppato per il trattamento della perdita vascolare in un medico di 38 anni che aveva contratto l’Ebola in Sierra Leone ed era stato trasportato in aereo in Germania. I ricercatori hanno ricevuto un’esenzione per uso compassionevole per il farmaco e il paziente è guarito.
Questo è solo un rapporto di un singolo caso ed è impossibile sapere se il paziente avrebbe recuperato altrettanto bene senza il trattamento sperimentale delle perdite vascolari, ma evidenzia il ruolo potenziale dei farmaci che trattano la perdita dei vasi sanguigni nei pazienti con Ebola.