Il sequenziamento dei tumori endometriali avanzati con il test MSK-IMPACT™ fornisce un metodo efficace per rilevare l’instabilità dei microsatelliti (MSI) e le sindromi germinali di predisposizione al cancro, che sono presenti collettivamente nel 16% delle pazienti, così come le varianti somatiche potenzialmente attivabili, secondo la nostra recente analisi retrospettiva.
In totale, MSK-IMPACT ha identificato mutazioni potenzialmente attivabili nel 68% dei pazienti. Ventisette per cento di questi pazienti sono stati arruolati in studi clinici abbinati, di cui 47 per cento raggiunto beneficio clinico. (1) I nostri risultati indicano che caratterizzare la genomica sottostante del cancro endometriale avanzato su una base prospettica può aiutare a raffinare le prognosi e informare le selezioni di trattamento, portando a migliori risultati paziente.
I risultati rappresentano una stima conservativa della percentuale di pazienti con cancro endometriale avanzato che potrebbero beneficiare di un piano di trattamento personalizzato guidato da questa strategia di test molecolare. Dalla recente approvazione di pembrolizumab da parte della US Food and Drug Administration per i tumori solidi ad alto MSI o con carenza di mismatch repair (dMMR), il rilevamento dei tumori che ospitano queste alterazioni è diventato di immediata importanza terapeutica. Poiché il costo e l’efficienza operativa del sequenziamento di prossima generazione continuano ad aumentare, ci aspettiamo che venga adottato rapidamente e ampiamente nel trattamento del cancro endometriale.
Defective Mismatch Repair and Microsatellite Instability
Mismatch repair è una risposta biologica che riconosce e inverte i mismatch di base e gli errori di inserimento e cancellazione in un singolo filamento di DNA. Una risposta MMR difettosa si traduce in MSI, uno stato di ipermutazione nel genoma che è associato alla resistenza alla chemioterapia ma alla sensibilità all’immunoterapia. (2)
Nel maggio 2017, la FDA ha concesso l’approvazione accelerata all’agente anti-PD1 pembrolizumab come primo farmaco approvato per i tumori solidi con dMMR indipendentemente dal tipo di tessuto. (3) Tuttavia, i dati clinici emergenti mostrano che il cancro dMMR non sempre risponde all’immunoterapia, e il cancro che risponde agli inibitori del checkpoint immunitario non è sempre correttamente classificato come dMMR con l’immunoistochimica convenzionale (IHC) e i test di reazione a catena della polimerasi. (4) Pertanto, sono stati sviluppati approcci più avanzati per caratterizzare le firme mutazionali associate a dMMR, (5) come la valutazione di MSI attraverso il sequenziamento di prossima generazione. (6), (7), (8)
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Nuove intuizioni per caratterizzare il cancro endometriale
Il cancro endometriale è un insieme di diversi sottotipi di cancro che insorgono nell’utero e insieme costituiscono il più comune cancro ginecologico. Nel 2018, si stima che 63.000 nuovi casi saranno diagnosticati negli Stati Uniti, con più di 11.000 morti. (9) La prognosi è stata tipicamente basata sul grado istologico e sullo stadio clinico. Precedenti studi retrospettivi di profiling completo hanno identificato quattro sottotipi molecolari distinti di cancro endometriale basati sul modello di alterazioni somatiche del numero di copie: POLE mutante o ultramutato, MSI alto o ipermutato, numero di copie basso e numero di copie alto. (10) Recenti analisi genomiche hanno anche identificato importanti possibili obiettivi terapeutici nel cancro endometriale, come il percorso P13K, l’inibizione del ciclo cellulare e la regolazione epigenetica. (11)
Il presente studio è il primo a valutare l’utilità clinica della caratterizzazione molecolare dei tumori e dei campioni normali abbinati in pazienti con cancro endometriale avanzato attivo. Un team di ricerca multidisciplinare di ricercatori del Memorial Sloan Kettering ha analizzato le storie cliniche e di trattamento e il sequenziamento clinico prospettico e i dati IHC per 197 tumori profilati con MSK-IMPACT da 189 pazienti con cancro endometriale avanzato. (1) I dati sono stati generati nel contesto di uno studio clinico pan-cancro in corso (NCT01775072), che sta valutando l’utilità del profilo genomico in pazienti con tumori solidi ed ematologici e confrontando i risultati molecolari con i risultati dei pazienti e le risposte ai trattamenti mirati e altri tumori.
Il carico mutazionale del tumore è emerso come un biomarcatore predittivo per inibitori del checkpoint immunitario in diversi tipi di cancro. In questa coorte di cancro endometriale, i campioni con un alto carico mutazionale sono stati caratterizzati come aventi MSI (n = 28), POLE (n = 1), o MSI e ipermutazione mediata da POLE (n = 1), confermando che MSI rappresenta la stragrande maggioranza dei casi di alto carico tumorale in pazienti con cancro endometriale. In particolare, in diversi tumori MSI-H identificati dal test MSI-IMPACT, l’IHC standard non è riuscito a identificare la perdita di una proteina MMR. (1)
Rispetto ai sottotipi molecolari precedentemente identificati di cancro endometriale basati sui modelli di alterazioni del numero di copie, abbiamo anche trovato tre cluster distinti: Il cluster A comprendeva prevalentemente tumori di alto grado con varie istologie, era arricchito per la mutazione TP53, e ha subito il raddoppio dell’intero genoma; il cluster B consisteva principalmente in tumori endometrioidi di grado FIGO 1/2, che erano arricchiti per le mutazioni PTEN; e il cluster C comprendeva tumori endometrioidi di alto grado e tumori non endometrioidi con perdita di guadagni 1q e perdite eterozigote in tutto il genoma. Le pazienti nel cluster C avevano una sopravvivenza mediana libera da progressione significativamente inferiore di 9,6 mesi rispetto a 17,0 e 17,4 mesi per i cluster A e B, rispettivamente (p = 0,006). (1)
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Mutazioni terapeuticamente perseguibili
In totale, il 67% dei pazienti (127/189) aveva almeno una mutazione potenzialmente perseguibile, per la quale è disponibile una terapia approvata dalla FDA o un agente in fase di sperimentazione. Le mutazioni potenzialmente perseguibili più comuni includevano mutazioni nei geni P1K3CA (n = 66/189 casi, 35 per cento) e PTEN (n = 54/189, 29 per cento), MSI alta (qualsiasi evidenza; n = 30/189, 16 per cento) e amplificazioni ERBB2 (n = 16/189, 8 per cento). (1)
Il ventisette per cento dei pazienti (34/127) con mutazioni potenzialmente perseguibili sono stati arruolati in studi clinici abbinati. L’alterazione che più comunemente ha portato alla somministrazione di una terapia abbinata è stata una mutazione P1K3CA (n = 12). Trentuno dei 34 pazienti abbinati (91,2 per cento) sono stati arruolati in studi clinici che prevedevano solo terapie mirate, e tre (8,8 per cento) sono stati arruolati in studi che includevano anche la chemioterapia. Nel complesso, il tasso di beneficio clinico per i pazienti in studi clinici abbinati molecolarmente era del 47 per cento (n = 16/34), superando i tassi storici. (1)
Per quanto riguarda le mutazioni germinali, il sequenziamento clinico ha identificato tre pazienti con mutazioni rare nel gene BRCA2 e una paziente con un tumore endometrioide di grado 2 che porta una mutazione germinale del sito di giunzione MLH1 associata alla sindrome di Lynch. Il processo di anonimizzazione irreversibile richiesto per condurre l’analisi germinale ha impedito un’ulteriore caratterizzazione clinica delle pazienti germinale-positive, tuttavia, tali studi sono previsti in futuro. (1)
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Avanzamento della ricerca molecolare sul cancro
Sviluppato da bioinformatici, patologi molecolari e scienziati del genoma al MSK, MSK-IMPACT è stato impiegato per analizzare i tumori in pazienti con cancro avanzato dal gennaio 2014. MSK-IMPACT, che ha ricevuto l’autorizzazione della FDA nel novembre 2017, è attualmente disponibile per i pazienti MSK e quelli della rete MSK Alliance. Ad oggi, abbiamo compilato i dati di sequenze tumorali e normali abbinate da una coorte unica di più di 30.000 pazienti con cancro avanzato, così come i dati patologici e clinici disponibili. Questi dati vengono ora studiati da ricercatori clinici e di laboratorio al MSK per identificare mutazioni somatiche clinicamente rilevanti, nuove alterazioni non codificanti e firme mutazionali che sono condivise da tipi di tumore comuni e rari. (12) Man mano che la nostra base di conoscenze cresce, continuiamo ad espandere il pannello. Attualmente, MSK-IMPACT analizza 468 geni associati al cancro. Per accelerare ulteriormente la scoperta di nuovi bersagli farmacologici e biomarcatori predittivi della risposta ai farmaci, tutti i dati clinici e genomici a livello di paziente sono stati de-identificati e condivisi con la comunità scientifica attraverso il cBioPortal for Cancer Genomics, un portale sviluppato originariamente al MSK e ospitato dal Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology al MSK. Stiamo anche condividendo i dati attraverso l’AACR Project GENIE (un progetto dell’American Association for Cancer Research chiamato Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange), una collaborazione tra otto centri di cancro leader che stanno mettendo in comune le risorse per sfruttare il sequenziamento genomico dei tumori per far progredire l’oncologia di precisione.
Al MSK, continuiamo a essere pionieri nella traduzione delle intuizioni molecolari nella ricerca clinica. La stretta collaborazione tra team di medici-scienziati con diversa formazione clinica e scientifica ha portato a progressi riconosciuti a livello internazionale nel trattamento del cancro ai polmoni, del melanoma, del cancro alla tiroide e della prostata, tra gli altri tipi di tumore.
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