Mitogen-activated protein kinase (MAPK) è una via di segnalazione chiave in un certo numero di tumori. Mutazioni in vari componenti della via MAPK – in particolare BRAF – sono state descritte nel melanoma (50-60%), nel colon-retto (10%), nella tiroide (30-50%), e nel cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC) (3%), così come nella leucemia a cellule capellute (100%). BRAF codifica una serina-treonina chinasi che causa l’attivazione a valle della segnalazione MAPK attraverso la fosforilazione di MEK 1 e 2 e la successiva fosforilazione di ERK 1 e 2.
Le mutazioni in BRAF sono state inizialmente descritte nel 2002, con V600E come mutazione più comune. Le mutazioni attivanti in BRAF portano all’attivazione costitutiva di BRAF e quindi alla cascata di segnalazione RAF-MEK-ERK, promuovendo la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule mentre inibiscono l’apoptosi, e quindi guidando la crescita del cancro.
L’identificazione delle mutazioni BRAF in vari tipi di tumore, così come la spiegazione del loro ruolo come mutazioni driver, ha portato allo sviluppo di vari inibitori RAF ATP-competitivi. Vemurafenib e Dabrafenib sono i due agenti più ampiamente valutati in questa classe.
Oltre a BRAF, gli agenti mirati a MEK sono stati valutati anche per l’inibizione del percorso MAPK e hanno mostrato attività, soprattutto nel melanoma. Sulla base del razionale scientifico e dell’efficacia dimostrata negli studi clinici, alcuni di questi agenti sono approvati per il melanoma. Un certo numero di studi sono in corso per valutare il loro ruolo anche in altri tipi di cancro – specialmente il cancro del polmone, della tiroide e del colon-retto, ognuno dei quali è discusso più in dettaglio qui sotto.
Inibitori di BRAF e MEK nel melanoma
L’elevata attività costitutiva del percorso MAPK è stata dimostrata nella maggior parte dei melanomi. Ad oggi, BRAF e MEK hanno dimostrato di essere componenti clinicamente rilevanti di questo percorso con una comprovata efficacia degli agenti mirati a BRAF e MEK.
Inibitori BRAF nel cancro del polmone
Mutazioni BRAF sono state riportate nel 3% dei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC), solo nel sottotipo adenocarcinoma di NSCLC. Anche se poco comuni, le mutazioni BRAF rappresentano un valido bersaglio potenziale in quanto sono disponibili più inibitori della chinasi RAF. La mutazione BRAF V600E è riportata nel 2% dei NSCLC.
Inibitori BRAF e MEK nel cancro colorettale
La mutazione BRAF è stata riportata in circa il 10-15% dei tumori colorettali. I dati supportano anche la presenza di mutazioni BRAF come un fattore prognostico povero, così come un potenziale biomarcatore di mancanza di risposta alla terapia EGFR diretta nel cancro colorettale KRAS wild type. Come il melanoma, BRAF V600E è la mutazione più comune vista nella famiglia RAF di serina-treonina chinasi nel cancro colorettale, ma, a differenza del melanoma, la risposta agli inibitori BRAF in questo cancro è stata limitata.