I presenti risultati sono stati discussi nei sei paragrafi separati, e per un quadro migliore della supplementazione di LC, sono stati contestati anche altri studi.
“Bruciatore di grassi”
Si è ipotizzato che l’integrazione di LC, aumentando il contenuto di carnitina nei muscoli, ottimizza l’ossidazione dei grassi e di conseguenza riduce la loro disponibilità per lo stoccaggio. Tuttavia, la convinzione che la carnitina sia un agente dimagrante è stata negata a metà degli anni 90. Misurazioni dirette di carnitina nei muscoli scheletrici non hanno mostrato alcun aumento della concentrazione di carnitina muscolare dopo 14 giorni di 4 g/giorno, o 6 g/giorno di ingestione di LC. Questi risultati implicavano che l’integrazione di LC non era in grado di aumentare l’ossidazione dei grassi e migliorare le prestazioni di esercizio con il meccanismo proposto. In effetti, molte indagini originali, riassunte nella revisione successiva, hanno indicato che l’integrazione di LC per una durata fino a 4 settimane, non aumenta l’ossidazione dei grassi né migliora le prestazioni durante gli esercizi prolungati.
Siccome la concentrazione di LC nei muscoli scheletrici è superiore a quella del plasma sanguigno, l’assorbimento attivo della carnitina deve avvenire. Stephens et al. hanno notato che 5 h di ipercarnitinemia in stato stazionario (~ 10 volte l’elevazione della carnitina plasmatica) indotta dall’infusione endovenosa di LC non influisce sul contenuto di TC del muscolo scheletrico. D’altra parte, un intervento simile in combinazione con l’iperinsulinemia controllata (~ 150mIU/L) eleva il TC nel muscolo scheletrico di ~ 15%. Inoltre, l’insulina sierica più elevata mantenuta dal consumo di zuccheri semplici ha portato ad un aumento della ritenzione di LC in soggetti umani sani integrati da LC per 2 settimane. Sulla base di questi risultati, gli autori hanno suggerito che l’ingestione orale di LC, combinato con CHO per l’attivazione del trasporto di carnitina nei muscoli, dovrebbe richiedere ~ 100 giorni per aumentare il contenuto di carnitina muscolare di ~ 10% . Questa ipotesi è stata confermata in studi successivi. Questi studi accuratamente condotti hanno chiaramente dimostrato che una procedura prolungata (per ≥12 settimane) di ingestione giornaliera di LC e CHO ha indotto un aumento dei livelli di TC del muscolo scheletrico, influenzando il metabolismo dell’esercizio, migliorando le prestazioni e il dispendio energetico, senza alterare la composizione corporea. La mancanza di perdita delle riserve di grasso corporeo può essere spiegata dall’aumento del 18% della massa grassa corporea associata alla sola integrazione di CHO, osservata nel gruppo di controllo .
Nondimeno, 12 settimane di integrazione di LC 2 g/giorno applicata senza CHO, ha elevato il TC muscolare solo nei vegetariani ma non negli onnivori . Né il metabolismo dell’esercizio né i metaboliti muscolari sono stati modificati dall’aumento di TC nei vegetariani.
La regolazione dell’equilibrio proteico del muscolo scheletrico
La massa muscolare scheletrica dipende dai tassi di sintesi e degradazione delle proteine. Durante l’ipertrofia muscolare si osserva un’elevata sintesi proteica e un’attenuazione della proteolisi. Entrambi questi processi sono regolati principalmente dalla via di segnalazione: fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) – fosfoinositide-3-chinasi (PI3K) – proteina chinasi B (Akt) – bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR). L’attivazione di mTOR porta alla fosforilazione e all’attivazione delle chinasi S6 (S6Ks) e all’iperfosforilazione delle 4E-binding proteins (4E-BPs), con conseguente accelerazione della sintesi proteica. Allo stesso tempo, Akt fosforila e inattiva forkhead box O (FoxO), inibendo così il responsabile della proteolisi ubiquitina ligasi: muscolo-specifica RING finger-1 (MuRF-1) e muscolare atrofia F-box protein (atrogin-1), (per la revisione vedi ).
L’associazione tra supplementazione LC e la regolazione delle vie metaboliche coinvolte nel bilancio proteico muscolare sono stati dimostrati in diversi studi animali (Fig. 2) . Quattro settimane di supplementazione di LC nei ratti hanno aumentato la concentrazione di IGF-1 nel plasma. Elevato IGF-1 circolante ha portato ad una attivazione della via di segnalazione IGF-1-PI3K-Akt, causando un aumento della fosforilazione mTOR e un più alto rapporto fosfo-FoxO/totale FoxO nel muscolo scheletrico dei ratti integrati con LC. FoxO inattivazione attenuato MURF-1 espressione nel muscolo quadricipite femorale di ratti integrati (rispetto al controllo). Inoltre, LC somministrato per 2 settimane sopprime atrogin-1 livello di RNA messaggero (mRNA) in arti posteriori di ratti sospesi, e solo 7 giorni di somministrazione LC downregulates MuRF-1 e atrogin-1 mRNA riducendo spreco muscolare in un modello di ratto di cachessia del cancro. Tutti questi risultati insieme potrebbero suggerire che la supplementazione di LC protegge il muscolo dall’atrofia, soprattutto in condizioni fisiopatologiche.
L’associazione tra supplementazione di LC e la regolazione delle vie metaboliche coinvolte nel bilancio proteico muscolare. L-carnitina (LC); fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1); fosfoinositide-3-chinasi (PI3K); proteina chinasi B (Akt); bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR); forkhead box O (FoxO); muscolo-specifico RING finger-1 (MuRF-1); atrofia muscolare F-box (atrogin-1); aumento (
); diminuzione (
); attivazione (
); inattivazione (
)
In effetti, la somministrazione di acetil-L-carnitina 3 g/giorno per 5 mesi in pazienti sieropositivi ha indotto un aumento di dieci volte della concentrazione di IGF-1 nel siero. Al contrario, né la supplementazione di 3 settimane di LC in uomini sani e allenati in modo ricreativo, né la supplementazione di 24 settimane di LC in donne anziane non hanno influenzato la concentrazione del livello di IGF-1 circolante. I vari effetti potrebbero essere dovuti ai diversi livelli di IGF-1; significativamente più bassi nei pazienti sieropositivi rispetto ai soggetti sani. Inoltre, 8 settimane di integrazione di LC in soggetti sani anziani, non ha cambiato il livello totale e fosforilato delle proteine mTOR, S6K e 4E-BP del muscolo vasto laterale. Va sottolineato che il muscolo scheletrico del ratto TC aumenta ~ 50-70% dopo 4 settimane di integrazione di LC, mentre l’elevazione comparabile non è mai stato osservato in studi umani, anche dopo 24 settimane di integrazione.
Composizione corporea
Questi risultati suggeriscono complessivamente che la supplementazione prolungata di LC potrebbe influenzare la composizione corporea in condizioni specifiche.
Obesità
Una recente meta-analisi, ha riassunto gli studi incentrati sulla supplementazione di LC per un tempo prolungato (mediana 3 mesi) . I risultati raggruppati hanno dimostrato una significativa riduzione del peso in seguito alla supplementazione di LC, ma l’analisi dei sottogruppi non ha rivelato alcun effetto significativo di LC sul peso corporeo nei soggetti con indice di massa corporea (BMI) inferiore a 25 kg/m2. Pertanto, gli autori hanno suggerito che l’integrazione di LC può essere efficace nei soggetti obesi e in sovrappeso. Sorprendentemente, un intervento più lungo di 24 settimane non ha mostrato alcun effetto significativo sul BMI.
Allenamento
Si è ipotizzato che una combinazione di integrazione di LC con un aumento del dispendio energetico possa influenzare positivamente la composizione corporea. Tuttavia, sia con l’allenamento aerobico o di resistenza, l’integrazione di LC non ha raggiunto un endpoint di successo. Sei settimane di allenamento di resistenza (cinque volte a settimana, 40 min su un cicloergometro al 60% di assorbimento massimo di ossigeno) insieme alla supplementazione di LC (4 g/giorno) non induce un effetto positivo sul metabolismo dei grassi in soggetti maschi sani (% di grasso corporeo 17,9 ± 2,3 all’inizio dello studio) . Allo stesso modo, la mancanza di effetto LC è stata riportata in donne obese. Otto settimane di integrazione (2 g/giorno) combinata con l’allenamento aerobico (3 sessioni a settimana) non ha avuto effetti significativi sul peso corporeo, BMI e l’assunzione giornaliera di dieta in donne obese.
Nello studio recente, l’integrazione di LC 2 g/giorno è stata applicata in combinazione con un programma di allenamento di resistenza (4 giorni/settimana) a uomini sani (età 18-40 anni), per 9 settimane. La composizione corporea, determinata mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia, non ha indicato alcun effetto significativo nella massa grassa e nella massa priva di grasso a causa dell’integrazione. Inoltre, la somministrazione di LC non ha influenzato i risultati della panca. Il numero di ripetizioni di leg press e il volume di sollevamento del terzo set di leg press è aumentato nel gruppo LC rispetto al gruppo placebo. L’effetto diverso di LC negli arti può essere associato ai tassi più elevati di glicogenolisi durante l’esercizio delle braccia alla stessa intensità relativa dell’esercizio delle gambe.
Sarcopenia
Le persone anziane hanno un catabolismo proteico accelerato, che è associato al deperimento muscolare. LC potrebbe aumentare la quantità di ritenzione proteica attraverso l’inibizione della via proteolitica. Sei mesi di integrazione di LC hanno aumentato la massa libera di grasso e ridotto la massa totale di grasso corporeo nei centenari. Tale effetto non è stato osservato in donne anziane (età 65-70 anni) dopo un periodo simile di integrazione. L’efficacia dell’integrazione di LC può derivare dalla distribuzione in base all’età della sarcopenia. La prevalenza della sarcopenia è aumentata bruscamente con l’età, raggiungendo il 31,6% nelle donne e il 17,4% negli uomini di età superiore agli 80 anni. Nei soggetti al di sotto dei 70 anni sono stati notati sintomi di presarcopenia, ma non di sarcopenia.
Squilibrio ossidativo e indolenzimento muscolare
I danni muscolari possono verificarsi durante l’esercizio, soprattutto l’esercizio eccentrico. Nella rimozione dei tessuti danneggiati assistono i radicali liberi prodotti dai neutrofili. Pertanto, tra le altre risposte all’esercizio, i neutrofili vengono rilasciati nella circolazione. Mentre le specie reattive dell’ossigeno derivate dai neutrofili (ROS) svolgono un ruolo importante nella rottura dei frammenti danneggiati del tessuto muscolare, i ROS prodotti in eccesso possono anche contribuire allo stress ossidativo (per la revisione vedere .
Basato sul presupposto che LC può fornire protezione delle membrane cellulari contro lo stress ossidativo, è stato ipotizzato che l’integrazione di LC attenuerebbe il danno muscolare indotto dall’esercizio e migliorare il recupero post-esercizio. Poiché il LC plasmatico si eleva dopo 2 settimane di integrazione, brevi protocolli di integrazione possono essere considerati efficaci nell’attenuare l’indolenzimento muscolare post-esercizio. I risultati hanno indicato che 3 settimane di integrazione di LC, nella quantità di 2-3 g/giorno, hanno efficacemente alleviato il dolore. E ‘stato dimostrato, attraverso la tecnica di risonanza magnetica che la rottura del muscolo dopo l’esercizio faticoso è stato ridotto dalla supplementazione di LC. Questo effetto è stato accompagnato da una significativa riduzione delle proteine citosoliche rilasciate come la mioglobina e la creatina chinasi, nonché l’attenuazione del marcatore plasmatico dello stress ossidativo – malondialdeide. Inoltre, 9 settimane di supplementazione di LC in combinazione con l’allenamento di resistenza ha rivelato un aumento significativo della capacità antiossidante totale circolante e l’attività di glutatione perossidasi e diminuzione della concentrazione di malondialdeide.
Rischi di TMAO
Nel 1984 Rebouche et al. hanno dimostrato che i ratti, ricevendo oralmente LC radiomarcato, lo metabolizzavano a γ-butirobetaina (fino al 31% della dose somministrata, presente principalmente nelle feci) e TMAO (fino al 23% della dose somministrata, presente principalmente nelle urine). Al contrario, questi metaboliti non sono stati prodotti dai ratti che hanno ricevuto l’isotopo per via endovenosa e dai ratti senza germi che hanno ricevuto il tracciante per via orale, suggerendo che il LC ingerito per via orale è in parte degradato dai microrganismi dell’intestino. Osservazioni simili sono state notate in studi umani successivi, con il picco di TMAO nel siero osservato entro ore dopo la somministrazione orale del tracciante. Il trattamento prolungato di LC eleva il TMAO plasmatico a digiuno. Tre mesi di supplementazione orale di LC in donne anziane sane hanno indotto un aumento di dieci volte del TMAO plasmatico a digiuno, e questo livello è rimasto elevato per altri 3 mesi di supplementazione. Quattro mesi dopo la cessazione della supplementazione di LC, il plasma TMAO ha raggiunto una concentrazione pre-supplementazione, che era stabile per i seguenti 8 mesi.
Nel 2011 Wang et al. hanno suggerito TMAO come un fattore pro-aterogeno. Poiché le diete ad alto contenuto di carne rossa sono state fortemente correlate alle malattie cardiache e alla mortalità, il LC è stato proposto come il nutriente della carne rossa responsabile della promozione dell’aterosclerosi. Come potenziale collegamento tra il consumo di carne rossa e l’aumento del rischio di malattie cardiovascolari, è stato indicato il TMAO. Numerosi studi successivi hanno dimostrato l’associazione tra l’aumento dei livelli plasmatici di TMAO con un rischio maggiore di eventi cardiovascolari. Le recenti meta-analisi hanno indicato che nei pazienti con elevati livelli plasmatici di TMAO, l’incidenza di eventi cardiovascolari avversi maggiori era significativamente più alta rispetto ai pazienti con bassi livelli di TMAO , e che la mortalità per tutte le cause è aumentata del 7,6% per ogni incremento di 10 μmol/L di TMAO .
Siccome la carne rossa è particolarmente ricca di LC , l’intervento dietetico in adulti sani, ha indicato un aumento significativo dei livelli di TMAO nel plasma e nelle urine dopo 4 settimane di dieta arricchita con carne rossa . L’aumento di TMAO nel plasma era in media tre volte rispetto alla carne bianca e alle diete senza carne. Al contrario, il consumo abituale di carne rossa, lavorata o bianca non ha influenzato il TMAO plasmatico nella popolazione adulta tedesca. Allo stesso modo, un aumento minore di TMAO nel plasma è stato osservato in seguito al consumo di carne rossa e carne lavorata in uno studio multicentrico europeo.
Nel secolo precedente, la funzione sottolineata di TMAO era la stabilizzazione delle proteine contro vari fattori di stress ambientale, tra cui l’alta pressione idrostatica. Il TMAO è stato dimostrato come ampiamente distribuito negli animali marini, con una concentrazione nel tessuto che aumenta proporzionalmente alla profondità dell’ambiente naturale dei pesci. Di conseguenza, l’assunzione di pesce e frutti di mare ha un grande impatto sul livello di TMAO nel corpo umano, aumentando significativamente anche la concentrazione di TMAO nel plasma. Pertanto, il legame tra il plasma TMAO e il rischio di malattie cardiovascolari sembra un paradosso, dal momento che più pesce nella dieta riduce questo rischio
Non solo la modifica della dieta può influenzare i livelli plasmatici di TMAO. A causa dell’escrezione di TMAO nelle urine, nei pazienti con malattia renale cronica, l’eliminazione di TMAO dal corpo non riesce, causando un aumento della sua concentrazione plasmatica. Pertanto, più alto plasma TMAO negli esseri umani è stato suggerito come un marcatore di danno renale. È degno di nota che le malattie cardiovascolari e le malattie renali sono strettamente correlate e la diminuzione della funzione renale è fortemente associata alla morbilità e alla mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca. Inoltre, la diminuzione dell’escrezione urinaria di TMAO è associata ad un’elevata assunzione di sale nella dieta, aumentando la concentrazione plasmatica di TMAO.
La relazione tra TMAO e malattie croniche può essere ambigua, coinvolgendo la funzione renale, la barriera sanguigna intestinale disturbata, o il genotipo della monoossigenasi 3 contenente flavina. Così, se TMAO è un fattore aterogeno responsabile dello sviluppo e della progressione della malattia cardiovascolare, o semplicemente un marcatore di una patologia sottolineata, rimane poco chiaro.
Effetti avversi
I preparati di carnitina somministrati per via orale possono occasionalmente causare bruciori di stomaco o dispepsia. Nessun evento avverso associato alla somministrazione di LC è stato registrato ad una dose di 6 g/giorno per 12 mesi di integrazione nei pazienti con infarto miocardico anteriore acuto, o ad una dose di 1,274 g/giorno (range 0,3-3 g/giorno) e durata 348 giorni (range 93-744 giorni) in pazienti con cirrosi epatica. Riassumendo il rischio associato alla supplementazione di LC Hathcock e Shao hanno indicato che le assunzioni fino a 2 g/giorno sono sicure per la supplementazione cronica.
Anche se la dose ottimale di supplementazione di LC per l’infarto del miocardio è di 3 g/giorno in termini di mortalità per tutte le cause, anche un’assunzione inferiore di LC eleva il TMAO plasmatico a digiuno, che è dieci volte superiore al controllo dopo 3 mesi di integrazione. Vale la pena ricordare che Bakalov et al. analizzando il database dell’Agenzia Europea del Farmaco di sospette reazioni avverse ai farmaci, hanno notato 143 casi riguardanti il LC.