RAZIONALE PER L’USO DI INSULINE NON-IMMUNOGENICHE DURANTE LA GRAVIDANZA-
Il glucosio materno attraversa liberamente la placenta. L’insulina materna non attraversa la placenta a meno che non sia legata all’anticorpo IgG, che la trasporta attraverso la placenta o che l’insulina sia forzata attraverso la placenta da un’alta perfusione (6,7). Si pensa che la fetopatia diabetica sia il risultato dell’iperinsulinemia fetale (1-9). Pertanto, il nostro trattamento deve essere progettato per normalizzare le concentrazioni di glucosio nel sangue materno senza l’uso di insuline esogene che attraversano la placenta.
Il trasferimento placentare di insulina complessata con immunoglobulina è stato anche associato a macrosomia fetale in madri con controllo glicemico quasi normale durante la gestazione. Menon et al. (8) hanno riferito che l’insulina legata agli anticorpi trasferita al feto era proporzionale alla concentrazione di insulina legata agli anticorpi misurata nella madre. Inoltre, la quantità di insulina legata agli anticorpi trasferita al feto era direttamente correlata alla macrosomia nel bambino ed era indipendente dai livelli di glucosio nel sangue della madre. Al contrario, Jovanovic et al. (9) hanno scoperto che solo un migliore controllo del glucosio, come evidenziato da minori escursioni postprandiali di glucosio, ma non minori livelli di anticorpi all’insulina, era correlato a un minore peso fetale. Hanno dimostrato che gli anticorpi all’insulina esogena non influenzano il peso alla nascita del bambino.
L’insulina lispro è disponibile in commercio da 10 anni. L’insulina lispro, un analogo dell’insulina umana, ha un picco d’azione insulinica raggiunto entro 1 ora dopo l’iniezione e quindi migliora significativamente i livelli di glucosio postprandiale (10). Poiché la normoglicemia è fondamentale nel trattamento delle donne diabetiche in gravidanza, l’uso di analoghi dell’insulina sembrerebbe vantaggioso nella cura di queste donne se il profilo di sicurezza può essere documentato.
Le insuline umane e altamente purificate sono significativamente meno immunogeniche delle insuline miste manzo-maiale (11,12). Il trattamento con insulina umana è stato segnalato per ottenere un miglioramento della gravidanza e dell’esito del bambino rispetto all’uso di insuline animali altamente purificate (9). Nel 1999, il primo rapporto sulla sicurezza e l’efficacia dell’analogo dell’insulina, lispro (che ha la sequenza di aminoacidi nella catena β invertita in posizione B28 e B29), è stato riportato e dimostrato essere più efficace dell’insulina umana regolare per normalizzare i livelli di glucosio nel sangue in donne diabetiche gestazionali (13). Questa insulina ha abbassato rapidamente i livelli di glucosio postprandiale, diminuendo così i livelli di A1C, con meno episodi ipoglicemici, e senza aumentare i livelli di anticorpi anti-insulina.
In uno studio clinico randomizzato a gruppi paralleli, Jovanovic et al. (13) hanno studiato gli effetti metabolici e immunologici dell’insulina lispro e dell’insulina umana regolare combinata con l’insulina basale nel diabete mellito gestazionale (GDM) e hanno scoperto che durante un test dei pasti, le aree sotto la curva di glucosio, insulina e C-peptide erano significativamente inferiori nel gruppo lispro. Il glucosio medio postprandiale a digiuno e i livelli di A1C erano simili per i due gruppi. Il gruppo lispro ha avuto meno episodi ipoglicemici. I due gruppi hanno avuto esiti neonatali simili. L’insulina lispro non era rilevabile nel sangue del cordone ombelicale quando i pazienti hanno ricevuto infusioni endovenose continue di lispro e destrosio intrapartum per valutare il trasferimento placentare. Tuttavia, in uno studio di perfusione in vitro utilizzando placente umane, l’insulina lispro è risultata attraversare la placenta a concentrazioni terapeutiche superiori al normale, con una concentrazione di lispro nel perfusato fetale che raggiungeva fino al 59% della concentrazione materna (7). Il meccanismo di come la placenta gestisce le concentrazioni terapeutiche di lispro merita ulteriori studi.
La sicurezza e l’efficacia dell’insulina lispro è stata confermata da altri (14-18). In un ampio studio clinico tra 213 pazienti che avevano GDM (14) e hanno ricevuto una terapia insulinica (insulina regolare, n = 138; lispro, n = 75), non ci sono state differenze significative negli esiti materni o fetali e nessun aumento degli eventi avversi con lispro, ma i valori di A1C alla consegna erano più bassi e la soddisfazione del paziente era più alta per l’insulina lispro (P < 0.05).
Questi studi supportano le raccomandazioni che quelle donne con GDM che non sono gestite in modo ottimale con la dieta e l’esercizio fisico hanno bisogno di una terapia insulinica. L’insulina lispro causa meno eventi ipoglicemici dell’insulina umana regolare e attenua la risposta postprandiale più dell’insulina umana regolare. Inoltre, i livelli di anticorpi nell’insulina lispro non sono aumentati rispetto a quelli visti con l’insulina umana regolare. L’insulina lispro, ad eccezione dell’insulina lispro ad alto dosaggio usata durante gli studi sull’insulina placentare (7), non attraversa la placenta fino al feto e quindi può essere considerata un’opzione di trattamento nei pazienti con GDM.
L’uso dell’insulina lispro nel diabete pregestionale è ora meglio documentato come sicuro nelle donne diabetiche di tipo 1. Diamond e Kormas (18) hanno messo in discussione per la prima volta la sicurezza dell’uso di insulina lispro durante la gravidanza in una lettera al New England Journal of Medicine nel 1997. Hanno riferito di due pazienti che hanno usato l’insulina lispro durante la gravidanza e il parto. Una di queste gravidanze è stata interrotta a 20 settimane di gestazione, e la seconda gravidanza ha avuto come risultato un bambino apparentemente sano dopo un parto cesareo elettivo, ma che successivamente è morto inaspettatamente 3 settimane dopo. In entrambi i bambini sono state scoperte anomalie congenite, che hanno portato gli autori a chiedersi se l’insulina lispro potrebbe avere effetti teritogenici sul feto, nel qual caso non dovrebbe essere usato durante la gravidanza. Il rapporto provoca preoccupazioni circa l’uso di insulina lispro durante la gravidanza, ma non fornisce prove conclusive che l’insulina lispro sia responsabile delle malformazioni dei neonati di cui sopra. Infatti, ci sono ragioni sufficienti per dubitare che l’insulina lispro sia da biasimare nei casi sopra descritti, poiché questi casi isolati non facevano parte di uno studio e non c’era un gruppo di controllo. Pertanto, i risultati dovrebbero stimolare gli studi clinici che testano la sicurezza dell’insulina lispro durante la gravidanza, non come prova che non sia sicura. Durante gli studi clinici iniziali che testavano l’insulina lispro, le donne incinte erano escluse. Tuttavia, alcune partecipanti sono rimaste inaspettatamente incinte durante gli studi e 19 bambini sono nati da queste madri che stavano usando l’insulina lispro. Di queste nascite, un bambino aveva un rene destro displasico, ma gli altri 18 erano sani (19).
Di conseguenza, Wyatt et al. (20) hanno riferito che l’insulina lispro è sicura per il trattamento delle donne diabetiche di tipo 1. In questa analisi retrospettiva delle 500 gravidanze in cui le donne sono state trattate con insulina lispro prima e durante l’organogenesi, ci sono stati 27 bambini malformati (5,4%). Tutte le 27 anomalie congenite si sono verificate in quei bambini nati da madri che avevano un livello di A1C >2 SD sopra la media di una popolazione normale.
L’insulina aspart, un analogo dell’insulina che ha dimostrato di produrre un picco di sangue a 40 minuti e abbassa i livelli di glucosio postprandiale significativamente meglio dell’insulina umana, ha solo il 69% dell’attività IGF-I dell’insulina umana. L’insulina aspart è stata approvata dalla Food and Drug Administration per uso clinico nel 1999. Studi farmacocinetici e farmacodinamici sull’insulina aspart in volontari sani non gravidi e in pazienti con diabete di tipo 1 e 2 hanno dimostrato che l’insulina aspart ha un inizio d’azione più rapido e un glucosio postprandiale più basso rispetto all’insulina umana regolare (21-23). Gli studi di riproduzione e teratologia condotti con l’insulina aspart nei ratti e nei conigli hanno indicato che, come l’insulina umana regolare, l’insulina aspart a dosi da 3 a 200 volte superiori alle dosi sottocutanee umane tipiche ha causato anomalie fetali. Gli effetti sono probabilmente secondari all’ipoglicemia materna a dosi elevate (24).
Attualmente, ci sono risultati molto limitati riguardo all’uso dell’insulina aspart durante la gravidanza. Pettitt et al. (25) hanno condotto il primo studio clinico per confrontare l’efficacia a breve termine dell’insulina aspart, dell’insulina regolare o di nessuna insulina in pazienti con GDM. Quindici donne con GDM hanno ricevuto un test del pasto standard dopo la somministrazione di insulina regolare o di insulina aspart in 3 giorni consecutivi (1 giorno era il basale non trattato). Il controllo glicemico postprandiale (misurato dall’area di glucosio sotto la curva sopra la linea di base) è stato significativamente migliorato dall’insulina aspart rispetto a nessuna insulina esogena somministrata, mentre l’insulina regolare non ha mostrato una differenza significativa rispetto a nessuna insulina esogena somministrata. Questi stessi ricercatori hanno poi osservato un campione di 27 donne randomizzate a ricevere insulina aspart o insulina regolare per il trattamento prandiale della loro intolleranza ai carboidrati. Entrambi i gruppi di trattamento hanno mantenuto un buon controllo glicemico generale durante lo studio. L’insulina aspart è stata efficace nel ridurre la concentrazione di glucosio postprandiale dal basale. Il trattamento con insulina aspart ha mostrato valori di C-peptide significativamente più bassi rispetto all’insulina normale, come dimostrato dalla riduzione significativamente maggiore dei valori di C-peptide rispetto al basale. Nessun evento ipoglicemico importante è stato riportato in questo studio. Il legame anticorpale specifico all’insulina aspart e all’insulina regolare è rimasto relativamente basso (<1,5% di legame degli anticorpi specifici) per entrambi i gruppi di trattamento durante tutto lo studio. I campioni di siero del sangue del cordone ombelicale, raccolti immediatamente dopo il parto, hanno rilevato livelli elevati di insulina (sia aspart che insulina umana regolare) solo se durante il travaglio e il parto sono stati somministrati tassi di infusione relativamente elevati di insulina e glucosio (26). Il peso alla nascita dei neonati era simile in entrambi i gruppi e non è stato riportato alcun caso di macrosomia. Questo studio dimostra che la sicurezza e l’efficacia generale dell’insulina aspart era paragonabile all’insulina umana regolare nelle donne incinte con GDM. L’insulina aspart è stata più efficace dell’insulina umana regolare nel fornire il controllo glicemico postprandiale nelle donne con GDM.
Hod (27) ha recentemente presentato il disegno dello studio di un grande studio clinico randomizzato multicentrico multinazionale che osserva la sicurezza e l’efficacia dell’insulina aspart per il trattamento del diabete di tipo 1. Questo studio, condotto in 17 paesi in 90 centri, ha randomizzato 330 donne diabetiche di tipo 1 a ricevere insulina umana regolare o insulina aspart. Finora, non ci sono state complicazioni materne o fetali associate all’insulina e nessuna prova che l’insulina aspart sia teratogena.