È sicuro che il suo paziente abbia una trombocitopenia? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?
La trombocitopenia neonatale è definita come una concentrazione di piastrine nel sangue inferiore al “range di riferimento” per l’età gestazionale. Negli adulti, nei bambini non neonati e nei neonati a termine, questo limite inferiore di riferimento è 150.000/μL, e quindi la trombocitopenia è definita come una conta delle piastrine <150.000/μL.
Tuttavia i neonati pretermine hanno una gamma di conta delle piastrine che include valori inferiori. A gestazioni inferiori alle 32 settimane, il range di riferimento include valori fino a 100.000/μL, e quindi la trombocitopenia in questi neonati pretermine è definita da una conta piastrinica <100.000/μL. I conteggi tra i neonati <32 settimane di gestazione che cadono nel range da 100.000 a 150.000/μL, erano precedentemente considerati “trombocitopenia lieve”, ma dati i nuovi dati su oltre 40.000 pazienti, i conteggi in questo range dovrebbero ora essere considerati normali.
Prevalenza: La trombocitopenia è decisamente poco comune tra i neonati sani a termine, con una prevalenza di circa 1 caso su 1000 nati vivi. Al contrario, la trombocitopenia è comune tra i neonati ricoverati in NICU. Circa il 25% dei pazienti in terapia intensiva neonatale avrà una trombocitopenia identificata in qualche momento durante la loro permanenza in terapia intensiva neonatale. Tra i neonati di peso estremamente basso alla nascita (<1 kg di peso alla nascita) la trombocitopenia è ancora più comune; circa il 70% avrà la trombocitopenia identificata in qualche momento durante la loro permanenza in ospedale.
Quale altra malattia/condizione condivide alcuni di questi sintomi?
La trombocitopenia neonatale può essere artefatta. Una bassa conta delle piastrine nei neonati che non hanno segni clinici di inadeguatezza delle piastrine (nessuna petecchia, nessun livido, nessun segno di sanguinamento prolungato) dovrebbe essere ripetuta, e verificata da un esame della pellicola di sangue. La trombocitopenia neonatale artificiale può derivare dall’adesione delle piastrine ad una puntura di tallone poco sanguinante, o dal raggruppamento delle piastrine durante o dopo la procedura di flebotomia.
Cosa ha causato questa malattia in questo momento?
Molte condizioni, malattie e disturbi nei neonati possono produrre trombocitopenia.
Nei neonati a termine apparentemente sani con grave trombocitopenia, la considerazione principale dovrebbe essere la trombocitopenia alloimmune.
Nei neonati a termine che sono malati con distress respiratorio o ipotensione, le infezioni congenite (CMV o sepsi virale o batterica) con o senza CID dovrebbero ricevere la considerazione principale.
Tra i neonati con evidenti anomalie congenite e grave trombocitopenia, è probabile che la trombocitopenia sia parte della sindrome. Inoltre, è probabile che la varietà cinetica della trombocitopenia coinvolga la produzione alterata delle piastrine. Gli esempi includono le sindromi da trisomia e in associazione con specifiche anomalie ortopediche (TAR e CAMT con sinostosi radio-ulnare).
Nei neonati pretermine, una varietà di cause può essere colpevole. Come un passo verso l’arrivo alla diagnosi precisa, a volte è utile determinare se la trombocitopenia in un neonato pretermine malato è il risultato della diminuzione della produzione di piastrine contro la distruzione/utilizzo accelerato delle piastrine.
Quali studi di laboratorio si devono richiedere per aiutare a confermare la diagnosi? Come interpretare i risultati?
Nei neonati sani a termine con grave trombocitopenia, l’identificazione degli anticorpi antipiastrine nel siero della madre, che reagiscono contro le piastrine del padre, è utile per arrivare a questa diagnosi. Le donne a cui mancano certi antigeni piastrinici, che sono presenti sulle piastrine del loro feto, possono sviluppare anticorpi contro l’antigene incriminato. Questi anticorpi possono attraversare la placenta e legarsi alle piastrine fetali provocando una trombocitopenia fetale/neonatale.
Colture appropriate per batteri e CMV (urine).
Studi di coagulazione; PT, aPTT, fibrinogeno.
Cariotipo o altri studi genetici quando appropriato (particolarmente se si sospetta la trisomia 13, 18, 21). Nota: la trombocitopenia è molto comune in queste sindromi, ma di solito non è grave. La conta delle piastrine <50,000/μL in un paziente con quella che sembra essere una trombocitopenia associata alla sindrome deve essere esaminata per cause alternative. Le eccezioni sono i neonati con TAR (trombocitopenia e raggi assenti) e CAMT (trombocitopenia amegakaryocytic congenita), dove la trombocitopenia può essere molto grave.
MPV (volume piastrinico medio) sarà molto basso nella sindrome di Wiscott-Aldrich, generalmente normale nelle trombocitopenie ipogenerative, e generalmente elevato (>12 fL) nel turnover piastrinico accelerato o nella perdita (dovuta a meccanismi immunitari, CID, trombi). Lo stesso modello è visto nella frazione piastrinica immatura (IPF).
I casi gravi/cronici di trombocitopenia nei neonati sono talvolta il risultato di una combinazione di meccanismi cinetici (produzione ridotta più turnover accelerato). La malattia epatica neonatale può essere associata a una trombocitopenia grave e prolungata. Questa varietà è spesso il risultato di una ridotta produzione di piastrine (la trombopoietina è prodotta nel fegato) E di un turnover accelerato delle piastrine (a volte a causa dell’ipersplenismo e/o della CID).
Sarebbe utile uno studio di imaging? Se sì, quali?
Gli studi di imaging nei neonati con trombocitopenia sono utili nei casi in cui la diagnosi differenziale include un trombo in propagazione. I neonati con un catetere vascolare indwelling e trombocitopenia (in particolare quelli con un MPV alto e nessun’altra causa apparente della trombocitopenia) potrebbero avere studi ad ultrasuoni che si concentrano sulla punta del catetere, e/o potrebbero avere un “lineogramma” con materiale di contrasto iniettato delicatamente attraverso il catetere, con esame per l’ostruzione vascolare parziale o completa.
Se siete in grado di confermare che il paziente ha una trombocitopenia, quale trattamento dovrebbe essere iniziato?
Il trattamento dipende dalle condizioni del neonato (sanguinamento attivo, alto rischio di sanguinamento, basso rischio di sanguinamento) e dalla conta delle piastrine (o dalla massa piastrinica).
Emorragia trombocitopenica
La trasfusione di piastrine è il principale trattamento disponibile per l’emorragia trombocitopenica neonatale. In generale, una trasfusione dovrebbe essere considerata per qualsiasi neonato con emorragia attiva (in particolare un’emorragia polmonare o gastrointestinale significativa, o un’emorragia da più siti IV o siti di venipuntura) E una conta piastrinica <100,000/μL. Le piastrine del donatore devono essere trasfuse in un volume da 15 a 20 mL/kg di peso corporeo in un periodo da 1 a 3 ore (un’infusione di un’ora genererà una conta piastrinica post-trasfusione più alta; un’infusione di 3 ore potrebbe essere necessaria se si ritiene che il paziente non possa tollerare rapidamente quel volume di liquido).
Raccomandiamo che i neonati ricevano piastrine non raggruppate e non confezionate. Il raggruppamento espone i neonati all’aggiunta di donatori e il confezionamento diminuisce l’effettiva formazione di tappi piastrinici delle piastrine del donatore.
Trombocitopenia senza emorragia
Oltre il 90% delle trasfusioni di piastrine date nelle NICU negli Stati Uniti sono somministrate a neonati che non hanno sanguinamenti attivi. Queste trasfusioni sono date come profilassi contro il sanguinamento. Sono necessari ulteriori studi per definire quali neonati trombocitopenici dovrebbero ricevere trasfusioni piastriniche profilattiche. Le attuali raccomandazioni per le trasfusioni profilattiche di piastrine sono basate su: 1) condizioni del paziente e 2) o la conta delle piastrine (linee guida basate sulla conta) o la massa delle piastrine (linee guida basate sulla massa).
Linee guida per la trasfusione di piastrine nei pazienti NICU.
Due serie di linee guida sono mostrate nella tabella I; linee guida basate sulla conta e sulla massa delle piastrine. Il vantaggio principale delle linee guida basate sulla massa è che viene somministrato circa 1/3 in meno di trasfusioni di piastrine, perché i neonati con piastrine grandi che vengono trasfusi usando le linee guida basate sul conteggio non vengono trasfusi usando le linee guida basate sulla massa.
Tabella I.
| Condizione del paziente | Conteggio delle piastrine (x103/µL) | Massa piastrinica* |
|---|---|---|
| ECMO, pre o post intervento, emorragia clinica | 50 – 99 | 400 – 792 |
| instabile (ma non sanguinante) | 20 – 49 | 160 – 399 |
| Stabile | <20 | <160 |
*Massa piastrinica = conta piastrinica (x103/µL) X volume piastrinico medio (fL). Per esempio, con una conta piastrinica di 50.000/µL e un MPV di 10 fL, la massa piastrinica è 50 X 10 = 500.
Ci sono ulteriori opzioni di trattamento?
Mimetici della trombopoietina – La trombopoietina ricombinante non è disponibile negli Stati Uniti come agente farmacologico a causa dell’associazione con anemia aplastica, sulla base della formazione di anticorpi, in alcuni pazienti durante gli studi clinici. Agonisti del recettore della trombopoietina (c-mpl) sono stati sviluppati come alternativa migliore. Due sono stati approvati dalla FDA per indicazioni specifiche tra i pazienti gravemente trombocitopenici. Non sono state sviluppate informazioni sul dosaggio né indicazioni per l’uso per i neonati, quindi non sono raccomandati per l’uso nei neonati in questo momento.
Corticosteroidi – Questi possono essere efficaci per i bambini più grandi con ITP, ma sono raramente usati nei neonati con trombocitopenia.
Quali sono gli effetti avversi associati con ogni opzione di trattamento?
Prima di ordinare una trasfusione di piastrine, deve essere data attenta considerazione ai potenziali benefici e rischi. Per i neonati con emorragia trombocitopenica, le trasfusioni di piastrine possono salvare la vita. Tuttavia, i benefici della trasfusione profilattica di piastrine non sono ben definiti. I rischi delle trasfusioni di piastrine includono l’infezione batterica (questo rischio sta diminuendo con l’impiego di nuovi protocolli di inattivazione microbica nelle banche del sangue), l’ipotensione, il deterioramento respiratorio e l’aumento dell’area di necrosi (quando viene data a un neonato trombocitopenico che ha enterocolite necrotizzante).
Diversi studi mostrano una relazione tra il numero di trasfusioni di piastrine e la mortalità. In parte questo può essere spiegato dal fatto che i neonati più malati ricevono più trasfusioni di piastrine. Tuttavia, le analisi di sensibilità indicano che una parte della spiegazione coinvolge probabilmente gli effetti avversi delle trasfusioni multiple di piastrine come fattore di rischio indipendente.
Tra i neonati che hanno ricevuto >20 trasfusioni di piastrine, quasi tutti sono dovuti a trombocitopenia acquisita (associata all’uso di ECMO o sepsi fungina, NEC, o sepsi batterica). In una serie il 50% di questi è morto e il 100% dei sopravvissuti ha sviluppato una malattia polmonare cronica.
Tra i neonati che hanno sviluppato una “trombocitopenia grave” (due o più conteggi di piastrine <50.000μL) il tasso di mortalità non era correlato al più basso numero di piastrine, ma era proporzionale al numero di trasfusioni di piastrine.
Quali complicazioni ci si può aspettare dalla malattia o dal trattamento della malattia?
La trombocitopenia grave può provocare un’emorragia a causa di un’inadeguata formazione di tappi piastrinici. Generalmente, l’emorragia di tipo piastrinico consiste in epistassi, emorragia polmonare, emorragia gastrointestinale, emorragia cutanea (lividi e petecchie), e trasudazione da siti IV o incisioni.
Sono disponibili ulteriori studi di laboratorio; anche alcuni che non sono ampiamente disponibili?
La funzione piastrinica può essere valutata, nei neonati, utilizzando il tempo di sanguinamento template, il tempo di chiusura PFA100, la tromboelastografia e l’aggregometria a impedenza del sangue intero. Questi test sono pratici nei neonati perché richiedono volumi di sangue molto piccoli per i test. Tuttavia, questi test non sono necessari (non sono utili) nei neonati trombocitopenici, in particolare quelli con una conta piastrinica <50.000/uL. La ragione è che il test sarà anormale (prolungato) sulla base della trombocitopenia. Questi test, che valutano la formazione di tappi piastrinici, sono meglio riservati ai neonati che hanno problemi clinici di sanguinamento (in particolare petichiae e lividi) con una conta piastrinica NORMALE. In questi casi, i test possono fornire informazioni sulla funzione piastrinica.
Quali sono le prove?
Baer. “Le trasfusioni di piastrine in terapia intensiva neonatale influenzano negativamente la sopravvivenza? Analisi di 1600 neonati trombocitopenici in un sistema sanitario multiospedaliero”. J Perinatol. vol. 27. 2007. pp. 790-796. (Le trasfusioni di piastrine possono salvare la vita, ma comportano anche dei rischi. Questo studio è uno dei tanti che identificano una relazione tra il numero di trasfusioni di piastrine ricevute e il tasso di mortalità. Tuttavia, questo studio va oltre, valutando la probabilità che la trasfusione di piastrine sia responsabile di una parte dell’aumento del tasso di mortalità. Un’analisi di sensibilità suggerisce che quando vengono somministrate trasfusioni multiple di piastrine in terapia intensiva neonatale, le trasfusioni sono esse stesse responsabili di almeno una parte del cattivo esito.)
Baer. “Trombocitopenia grave in terapia intensiva neonatale”. Pediatria. vol. 124. 2009. pp. e1095-1100. (La maggior parte degli studi di trombocitopenia in NICU coinvolgono pazienti con conta delle piastrine <150.000/uL. L’aspetto unico di questo è che si concentra solo sui neonati con due o più conteggi delle piastrine <50.000/uL, un livello al quale la maggior parte degli autori usa il termine “trombocitopenia neonatale grave”.)
Dohner. “Utenti molto alti di trasfusioni di piastrine in NICU”. Trasfusione. vol. 49. 2009. pp. 869-872. (Quali diagnosi sono comuni tra i neonati che ricevono 20 o più trasfusioni di piastrine? Utilizzando i dati di un sistema sanitario multiospedaliero, le associazioni più comuni sono con l’uso di ECMO, NEC e sepsi batterica tardiva, con pochissimi casi dovuti a trombocitopenie genetiche iporegenerative.)
Josephson. “Pratiche di trasfusione di piastrine tra i neonatologi negli Stati Uniti e in Canada: risultati di un sondaggio”. Pediatria. vol. 123. 2009. pp. 278-285. (Ai neonatologi del Canada e degli Stati Uniti è stato chiesto, tramite un sondaggio elettronico, quali fossero le loro pratiche di trasfusione di piastrine. Sono state trovate ampie gamme di “trigger” trasfusionali, con poca coerenza riguardo a quando le trasfusioni di piastrine devono essere somministrate. “Intervalli di riferimento delle piastrine per i neonati, definiti utilizzando i dati di oltre 47.000 pazienti in un sistema sanitario multiospedaliero”. J Perinatol. vol. 29. 2009. pp. 130-136. (Lo scopo di questo studio era di definire il “range di riferimento” della conta delle piastrine e del volume medio delle piastrine durante il periodo neonatale. Come tali, le cifre di questo articolo possono essere utilizzate come guida alla diagnosi di trombocitosi e trombocitopenia.)
Controversie in corso su eziologia, diagnosi, trattamento
Recenti indagini indicano che, in circostanze simili, i neonatologi in Europa hanno meno probabilità di somministrare trasfusioni di piastrine rispetto ai neonatologi negli Stati Uniti. Pertanto, i tassi di trasfusione di piastrine (trasfusioni per 1000 ricoveri in NICU) sono, in generale, più bassi in Europa che negli Stati Uniti.
Alcune NICU preferiscono usare linee guida per la trasfusione basate sulla “massa piastrinica” (vedi linee guida per la trasfusione sopra) in opposizione alle linee guida basate sulla “conta delle piastrine”. Il vantaggio di quelle basate sulla massa è generalmente 1/3 di trasfusioni in meno. Il risparmio deriva dai neonati con una conta piastrinica che si qualificherebbe per una trasfusione, ma la grande dimensione delle loro piastrine (e la loro massa piastrinica più grande) non li fa qualificare per una trasfusione di piastrine. Studi limitati suggeriscono che ridurre la trasfusione di piastrine in questo modo non è associato a più episodi di sanguinamento clinico, o episodi più gravi, o esiti peggiori.
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