Un nuovo trattamento promette di rendere i piccoli più alti. È un insulto all'”orgoglio dei nani”?

Da anni una società statunitense chiamata BioMarin Pharmaceutical sta sviluppando un farmaco che mira alle radici genetiche dell’acondroplasia, una mutazione che impedisce alla cartilagine di trasformarsi in osso. L’obiettivo, secondo l’azienda, è quello di prevenire le complicazioni mediche associate con l’acondroplasia, che includono apnea del sonno, perdita dell’udito e problemi alla colonna vertebrale.

Ma dimostrare i benefici scheletrici a lungo termine del farmaco richiederebbe uno studio lungo decenni, che è una proposta costosa e, per BioMarin, poco pratica. Invece, l’azienda sta misurando il sottoprodotto più immediato della crescita ossea: altezza.

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E qui è dove inizia lo scisma filosofico.

Per migliaia di piccole persone, la bassa statura che viene con acondroplasia non è una disabilità che ha bisogno di trattamento ma una differenza da celebrare. Organizzazioni come Little People of America hanno trascorso anni a dissipare gli stereotipi, sostenendo l’equità e sottolineando che avere l’acondroplasia non preclude a nessuno una vita appagante. Orgoglio nano significa prosperare a causa del proprio corpo, non a dispetto di esso.

Attraverso questa lente, il farmaco appare ad alcuni come una minaccia di cancellazione, una cosiddetta cura per persone che non sono malate. Inoltre, circa l’80% dei bambini con acondroplasia nascono da genitori di altezza media. Ciò significa che, se il farmaco vince l’approvazione della Food and Drug Administration, la decisione di darlo a un bambino sarebbe spesso presa da persone senza esposizione alla cultura dei piccoli, che non sanno nulla dell’orgoglio dei nani.

“La gente si sente come se questo fosse uno sforzo per eliminare la comunità del nanismo”, ha detto Becky Curran Kekula, un sostenitore della disabilità e oratore motivazionale che è nato con l’acondroplasia. “Alcuni dicono che questo aiuterà le cose a migliorare, ma come si può sapere?”

Non c’è consenso. Dove alcuni piccoli vedono il farmaco, chiamato vosoritide, come un affronto alla loro identità, altri vorrebbero che fosse esistito quando erano bambini. Anche i genitori ne parlano o come una fonte di speranza o come un pericolo per il senso di autostima dei loro figli. Le discussioni online sull’argomento spesso si accendono. Alcune persone contattate da STAT hanno rifiutato di parlare in via ufficiale per paura di incitare un contraccolpo.

C’è, tuttavia, poca controversia su ciò che il futuro riserva. Vosoritide è sulla buona strada per ottenere l’approvazione della FDA, lasciando tutte le parti a prepararsi per un mondo in cui l’altezza è una questione di scelta.

Il lavoro di BioMarin nel nanismo inizia con la genetica.

Nel 1994, gli scienziati dell’Università della California di Irvine hanno rintracciato l’acondroplasia a un gene chiamato FGFR3, che regola la crescita delle ossa. Nelle persone con la condizione, hanno scoperto, quel gene è mutato, compromettendo il processo naturale di trasformare la cartilagine in osso.

Circa sette anni dopo, i ricercatori dell’Università di Kyoto in Giappone hanno dimostrato che una proteina nel corpo, a lungo studiata per il suo ruolo nella funzione del cuore, sembrava invertire gli effetti di quel gene rotto. La versione naturale di quella proteina, chiamata peptide natriuretico di tipo C, viene eliminata dal corpo in circa un minuto, rendendola inutile come medicina. Ma, in circa un decennio di prove ed errori scientifici, BioMarin è venuto con un analogo chiamato CNP39, una versione più duratura che credeva potrebbe contrastare la mutazione genetica e ripristinare la crescita ossea sana. Il risultato è stato il vosoritide.

Finora, il farmaco sembra funzionare. In uno studio clinico che ha arruolato 35 bambini con acondroplasia, le dosi più alte di vosoritide hanno aiutato i bambini a raggiungere le pietre miliari della crescita del 50% più velocemente di quanto non facessero senza trattamento. Rispetto alla linea di base, questi bambini sono cresciuti circa due centimetri in più ogni anno, portandoli quasi in linea con i loro coetanei di altezza media. Gli effetti collaterali sono stati per lo più lievi, tra cui irritazione al sito di iniezione, bassa pressione sanguigna e febbre. I risultati sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine la scorsa estate.

BioMarin ha iniziato uno studio più grande, controllato con placebo nel 2016, arruolando più di 100 bambini tra i 5 e i 14 anni in una prova che dovrebbe concludersi entro quest’anno. Se è positivo, l’azienda presenterà i risultati alla FDA nella speranza di ottenere l’approvazione. Come prima, l’obiettivo primario è l’aumento della crescita.

“Ma aspirando, ciò che tutti speriamo di vedere non è solo aumentare l’altezza, ma migliorare la qualità della vita e le morbilità cliniche che questi pazienti soffrono,” ha detto il dottor Jonathan Day, direttore medico esecutivo di BioMarin.

Achondroplasia colpisce la crescita di tutte le ossa del corpo, tranne alcune, non solo quelle associate all’altezza. Questo significa che i benefici di vosoritide, mentre la maggior parte osservabile in termini di altezza, in teoria si tradurrebbe alla colonna vertebrale, dove gli effetti collaterali più pericolosi dell’acondroplasia mettono radici.

Questo richiederà anni per dimostrare, Day ha riconosciuto. Ha sentito le preoccupazioni circa l’enfasi sull’altezza, circa le implicazioni esistenziali per le piccole persone adulte. Ma la vosoritide, ha sostenuto, presenta la migliore possibilità di un futuro migliore per i bambini con acondroplasia.

“Non possiamo fare un farmaco che migliora la crescita scheletrica ma non ti rende più alto”, ha detto Day. “Non funziona così”

Little People of America, con circa 8.000 membri, ha passato anni a tenere BioMarin a distanza. Fondato nel 1957, la missione dichiarata del gruppo è di fornire una comunità sicura e accogliente per tutte le piccole persone, indipendentemente dalle loro opinioni su questioni controverse come il lancio dei nani e la chirurgia di allungamento degli arti. Quando il gruppo è venuto a conoscenza del vosoritide nel 2012, sembrava un’altra questione di scelta personale, qualcosa su cui i membri potevano essere in disaccordo ma da cui il gruppo si sarebbe ufficialmente astenuto.

Ma l’impegno della LPA alla neutralità è venuto drammaticamente in discussione all’inizio di quest’anno, quando il consiglio del gruppo ha invitato i rappresentanti di BioMarin alla conferenza annuale dell’organizzazione e, più allarmante per alcuni membri, ha accettato una donazione di 130.000 dollari dalla società.

Molti membri hanno saputo dell’accordo solo quando hanno visto il logo della società farmaceutica su una lista di sponsor LPA sul collaterale della conferenza. Questo ha portato a un’ondata di preoccupazione e condanna sulla pagina Facebook della LPA. Alla conferenza, tenutasi a San Francisco nel mese di luglio, il gruppo ha convocato una riunione municipale di emergenza, dove il consiglio si è seduto in una sala da ballo dell’hotel e ha ascoltato lo sdegno e la confusione dei suoi membri. Il filmato di quella riunione è stato anche postato sulla pagina Facebook.

“Vedere quella sponsorizzazione sul libretto della conferenza è stato come uno schiaffo in faccia”, ha detto al consiglio il membro della LPA Monique Conley. “Non avevamo bisogno dei loro soldi”, ha detto tra gli applausi. “Non siamo questi poveri casi di carità. Abbiamo delle vite. Noi amiamo le nostre vite.”

A prescindere dalle intenzioni della LPA, la sua accettazione di denaro da BioMarin ha inviato il messaggio ad alcuni membri che il gruppo aveva co-firmato lo sviluppo della vosoritide, una nozione che molti trovano ripugnante, ha detto Olga Marohnic, presidente del comitato affari ispanici dell’organizzazione.

“Ci sono milioni di altre aziende da cui possiamo ottenere denaro che non ci legheranno a una società farmaceutica che a mio parere sta cercando di dire alla mia famiglia, a mio figlio e ai miei amici che non vanno bene così come sono”, ha detto Marohnic al municipio. Suo figlio adolescente, Matthew, ha l’acondroplasia.

Mark Povinelli, presidente della LPA, ha risposto alle preoccupazioni di ogni membro durante il forum di un’ora. Ha espresso rammarico per come il consiglio ha comunicato la sua decisione, ma non per la decisione stessa. Con ogni probabilità, ci sarà presto un mondo in cui la vosoritide sarà disponibile per i bambini con acondroplasia, ha detto. Fingere il contrario lascerebbe la LPA all’esterno a guardare dentro. Invitare BioMarin alla conferenza, per quanto sgradevole possa sembrare, dà ai membri della LPA la possibilità di essere ascoltati, ha detto.

“Sento personalmente che il futuro di questa organizzazione avrà persone di altezze diverse. È solo la realtà. Sono già nei processi. Non possiamo fermarli”, ha detto Povinelli. “Voglio assicurarmi che quei ragazzi sappiano che c’è un gruppo di supporto là fuori dove possono andare. E se li evitiamo così rumorosamente ora, non li avremo mai.”

Per decenni, tutti sono stati i benvenuti alla LPA, ha aggiunto, e non c’è motivo per cui la vosoritide dovrebbe cambiare questo.

“Se questo ci divide, non possiamo incolpare il pharma,” ha detto Povinelli. “È su di noi. È totalmente a carico nostro. Quindi sta a noi avere questi dialoghi e parlarne. Mi sento così appassionato di questa organizzazione”, ha detto, soffocando le lacrime, “e non è mai stata nostra intenzione dividerla.”

LPA non ha reso Povinelli disponibile per un’intervista.

La voce della LPA è forse la più forte nella comunità dei piccoli, ma non parla per tutti. L’anno scorso, la FDA ha convocato un’udienza pubblica sul tema della vosoritide, invitando esperti, genitori e persone con acondroplasia a condividere i loro pensieri sul farmaco di BioMarin. Alcuni hanno espresso le note riserve. Molti altri hanno detto di accoglierlo.

Uno di loro era Chandler Crews. Nel 2010, Crews ha deciso che ne aveva abbastanza di dover chiedere aiuto, di preoccuparsi se i bagni pubblici sarebbero stati accessibili, e di lottare con l’igiene femminile di routine.

Ha 16 anni ed era alta 3 piedi e 10 pollici, e ha deciso di allungare le gambe. Questo significava una procedura in cui i chirurghi le tagliavano il femore, la tibia e il perone. Hanno attaccato dei fissatori esterni per tenerli insieme, fissati in posizione con 12 montanti forati nell’osso. Più volte al giorno, per 12 settimane, ha girato i montanti per allungare le gambe. Ha trascorso altri tre mesi permettendo all’osso di crescere negli spazi vuoti. Dopo settimane di fisioterapia, era di nuovo in piedi, 6 pollici più alta.

Poi, due anni dopo, lo fece di nuovo, seguendo la stessa routine. Si è anche fatta allungare le braccia, una procedura che comporta l’incisione dell’omero, l’installazione di montanti e la rotazione ogni giorno.

Il dolore c’era, ma niente che una dose ridotta di ossicodone non potesse gestire. Crews ora ha 26 anni ed è alto poco meno di un metro e mezzo. Considera l’allungamento degli arti la migliore decisione che abbia mai preso.

Non deve più preoccuparsi di togliersi lo shampoo dai capelli, di avere a che fare con porte particolarmente pesanti o di aver bisogno di estensioni dei pedali per guidare. Poi ci sono i benefici che non aveva previsto. Parlare faccia a faccia con le persone, piuttosto che guardarle dall’alto, fa un mondo di differenza, ha detto. E, con il senno di poi come prova, si sente per la prima volta come se la gente la trattasse secondo la sua età reale.

“Prima odiavo chiedere aiuto alle persone o assistenza per le cose, ma ora se non riesco a raggiungere qualcosa, sono come, chiederò a chiunque”, ha detto Crews. “Penso che sia che ora mi sento più come se fossi semplicemente basso e meno come se avessi una disabilità. Penso che questo abbia molto a che fare con esso.”

A differenza della vosoritide, la procedura di Crews non offre alcuna promessa che non avrà bisogno di ulteriori interventi chirurgici in futuro, che non incontrerà nessuna delle complicazioni mediche che spesso vengono con acondroplasia. È solo una questione di altezza. Ma per Crews, i benefici psicosociali di essere più alto valgono bene il disagio dell’allungamento degli arti. Non ha l’orgoglio del nano.

“Non l’avrò mai”, ha detto. “Ho sempre visto il mio nanismo come una diagnosi medica, che è quello che è. Così quando la gente mi diceva, ‘Sei solo bassa’ – beh, se è così, allora perché devo costantemente andare dal medico per farmi controllare le orecchie? Per esaminare la mia spina dorsale?”

Le implicazioni dell’altezza vanno oltre l’estetica, secondo il dottor John Phillips, che ha diagnosticato e trattato l’acondroplasia dagli anni ’70. Phillips, un genetista pediatrico presso la Vanderbilt University, ha ricevuto la notizia qualche anno fa che un paziente di lunga data e amico era morto. L’acondroplasia l’aveva lasciata con una stenosi spinale, un danno ai nervi causato da vertebre troppo cresciute che era fuori dalla portata della chirurgia. Ma ciò che l’ha uccisa è stata una caduta in un bagno, uno che è risultato dalla sua lotta per utilizzare un bagno che era troppo alto per la sua statura.

Ora Phillips è un investigatore nella sperimentazione vosoritide, un ruolo per cui non riceve alcun pagamento diretto da BioMarin. Forse il farmaco avrebbe potuto prevenire la stenosi spinale del suo amico. Ma anche se non l’avesse fatto, anche se l’avesse solo resa più alta, potrebbe essere ancora viva, ha detto Phillips.

“Alcune persone sono preoccupate che questo è un farmaco cosmetico”, ha detto Phillips. “Sto cercando di dire: Nella mia esperienza, vedere i pazienti morire, non lo vedo come un cosmetico.

Amer Haider era su un volo di 12 ore per la Cina quando ha avuto l’idea. Cercando un film per passare il tempo, ha scelto “Misure straordinarie”. Quando l’attore principale, Brendan Fraser, ha la sua vita sconvolta dalla notizia della malattia rara di sua figlia, Haider ha pensato al suo bambino, Ahmin, a cui era stata diagnosticata l’acondroplasia l’anno prima. E quando il personaggio di Fraser fa la conoscenza del pungente scienziato di Harrison Ford con un’idea per un trattamento, Haider ha visto una strada da seguire.

Nel 2010, Haider e sua moglie, Munira Shamim, hanno intrapreso un viaggio scientifico per conto loro. Li ha portati dal Dr. William Horton, allo Shriners Hospital in Oregon, che ha spiegato che non c’era carenza di idee brillanti nell’acondroplasia, solo una mancanza di fondi. Così Haider e Shamim hanno fondato Growing Stronger, una no-profit che avrebbe sostenuto la ricerca sull’acondroplasia.

Alla coppia, l’idea sembrava abbastanza semplice. La diagnosi di Ahmin portava a una vita di difficoltà mediche, e la scienza potrebbe essere in grado di migliorare le cose. Ma la complessità dell’acondroplasia, della medicina e dell’orgoglio dei nani è diventata chiara nei primi giorni della raccolta di fondi, dopo che Haider ha fatto il suo discorso a un membro della LPA: “Ho detto, ‘Cosa ne pensi? E lui ha detto: ‘Beh, penso che quello che stai facendo è un genocidio'”

“È stato un commento davvero duro”, ha detto Haider. Ma è contento di averlo sentito. Nel corso del tempo, Growing Stronger ha modificato il suo linguaggio per includere il più possibile la comunità di acondroplasia. La dichiarazione della missione del gruppo ha usato per sottolineare gli sforzi per migliorare la qualità della vita delle persone con acondroplasia – irta di implicazioni che le piccole persone conducono una vita povera. Ora si tratta di migliorare l’assistenza medica. Indipendentemente dalla posizione di uno sull’orgoglio nano, tutti concordano sul fatto che il tempo fuori dall’ospedale è speso meglio del tempo all’interno di esso.

“Come abbiamo scavato più a fondo, abbiamo capito che nella comunità acondroplasia, c’è una componente enorme di auto-identità, che ha senso al 100%,” Haider ha detto. “E se si va a dire ‘Sono qui per cercare di portare via la tua identità,’ la reazione è quello che ci si aspetta.”

Growing Stronger da allora ha raccolto più di $ 500.000, anche da donatori a LPA. Ha finanziato la ricerca nei laboratori di tutto il mondo, e ospita Q&As con esperti medici, una risorsa gratuita per la comunità acondroplasia.

Ahmin Haider ora ha 11 anni. Sta andando bene a scuola, si è unito ai Boy Scout ed è andato in campeggio durante l’estate. Parla di crescere e iniziare una casa per i bambini con acondroplasia che sono stati dati in adozione, “un posto dove possono trovare amore”, ha detto Shamim.

Ahmin è stato fortunato ad avere poche complicazioni mediche finora, hanno detto i suoi genitori, ma mantenerlo sano, funzionante e fiducioso richiede lavoro quotidiano.

“La quantità di bullismo che ha dovuto affrontare al parco giochi, non posso nemmeno cominciare a capire”, ha detto Shamim. “Il numero di volte in cui gli è stato chiesto perché è così basso è un’offesa alla psicologia. Ha dovuto davvero irrobustirsi ed essere orgoglioso di ciò che è. Ma abbiamo dovuto fare il lavoro extra per permettergli di arrivare a quella fiducia in se stesso: “Sei buono come sei. Sei abbastanza bravo.”

Nel gennaio 2018, quando Ahmin aveva 9 anni, si è iscritto allo studio sulla vosoritide di BioMarin, quello che avrebbe sostenuto l’approvazione della FDA. Non c’è modo di sapere se ha ricevuto il farmaco o il placebo nel primo anno dello studio, ma per almeno gli ultimi sei mesi, ha preso la vosoritide ogni giorno. La famiglia non ha seguito ossessivamente la sua altezza, ma la sua mobilità sembra essere migliorata. Al campo, ha nuotato per un intero miglio.

Non c’è stato alcun dibattito sul fatto che Ahmin dovesse prendere parte allo studio, hanno detto Haider e Shamim, nessuna domanda se gli effetti della vosoritide sull’altezza potrebbero indebolire la fiducia duramente conquistata del loro figlio come una piccola persona.

“Per me, queste non sono idee inconciliabili,” ha detto Shamim.