Vasopressina e la regolazione della sete

Abstract

Recenti esperimenti con strumenti optogenetici permettono l’identificazione e l’analisi funzionale dei neuroni della sete e dei neuroni produttori di vasopressina. Due importanti progressi forniscono un’anatomia dettagliata del gusto per l’acqua e il rilascio di arginina-vasopressina (AVP): (1) la sete e il rilascio di AVP sono regolati non solo dal classico omeostatico, intero-sensoriale osmolalità plasma feedback negativo, ma anche da nuovi, extero-sensoriale, segnali anticipatori. Questi segnali anticipatori per la sete e il rilascio di vasopressina convergono sugli stessi neuroni omeostatici degli organi circumventricolari che controllano la composizione del sangue; (2) le cellule recettrici del gusto acido-sensibili (che esprimono la proteina 2like 1 della malattia renale policistica) sulla lingua che sono state precedentemente suggerite come sensori del gusto acido mediano anche le risposte del gusto all’acqua. La lingua ha un gusto per l’acqua. Il nucleo preottico mediano (MnPO) dell’ipotalamo potrebbe integrare più stimoli generatori di sete tra cui segnali cardiopolmonari, osmolalità, angiotensina II, segnali orofaringei e gastrici, questi ultimi forse rappresentano segnali anticipatori. La disidratazione è aversiva e l’attività dei neuroni MnPO è proporzionale all’intensità di questo stato aversivo.

© 2018 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basilea

In un precedente Annals of Nutrition and Metabolism , ho esaminato recenti esperimenti cellulari e optogenetici su animali che dimostrano che i sensori degli organi circumventricolari del cervello che reagiscono alla pressione osmotica e all’angiotensina II (AII) sussistono la genesi della sete, la regolazione del volume e gli effetti comportamentali dell’evitamento della sete.

Ora sto descrivendo una mappa dettagliata del cablaggio per la sete (cioè, compresi i segnali anticipatori della sete e il rilascio di vasopressina che convergono sugli stessi neuroni omeostatici), gli organi circumventricolari che controllano la composizione del sangue, e l’identificazione di specifiche cellule del gusto recettori dell’acqua. Il nucleo preottico mediano (MnPO) dell’ipotalamo potrebbe integrare più stimoli generatori di sete. Questi nuovi dati da esperimenti optogenetici fatti nei roditori spiegano i risultati ottenuti negli esseri umani utilizzando segnali dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) dimostrando che l’aumento del segnale BOLD della lamina terminalis (LT) osservato durante un’infusione di salina ipertonica è rapidamente diminuito dopo l’assunzione di acqua ben prima di qualsiasi assorbimento di acqua nel sangue.

Regolazione intersensoriale ed esterosensoriale della sete e del rilascio di vasopressina (Fig. 1)

Stimoli intersensoriali: percezione dell’osmolalità (aumentata con la disidratazione intracellulare) e, attraverso AII, volume plasmatico e pressione di perfusione (entrambi diminuiti con la disidratazione extracellulare). Importanza dei segnali di sodio x (Nax) per distinguere le condizioni di impoverimento d’acqua da quelle di sale.

(a) Le cellule osmorecettrici dell’organo subfornico (OFS) portano recettori AII e proiettano alle cellule che producono vasopressina nel nucleo sopraottico (SON) e nel nucleo paraventricolare (PVH). Questa è la classica regolazione intersensoriale responsabile della percezione cosciente della sete, poiché questi neuroni proiettano alla corteccia cingolata anteriore. Questi neuroni dell’OFS sono anche responsabili del rilascio di vasopressina poiché proiettano ai neuroni produttori di vasopressina nel SON e PVH. L’iperosmolalità del fluido extracellulare stimola la sensazione di sete per promuovere l’assunzione di acqua e il rilascio di vasopressina che aumenterà il riassorbimento di acqua nel rene. Al contrario, l’ipo-osmolalità del fluido extracellulare sopprime la secrezione basale di vasopressina. La sete e il rilascio di vasopressina appaiono, finora, come una risposta puramente omeostatica alle deviazioni degli stimoli intero-sensoriali: osmolalità del sangue, pressione o volume.

(b) Due tipi di neuroni eccitatori positivi per il recettore AII tipo 1a esistono nell’organo subfornico. Nax è espresso nelle cellule gliali che circondano le cellule dell’OFS e serve a distinguere le condizioni di impoverimento d’acqua da quelle di sale, entrambe stimolate da AII.

AII guida sia la sete che l’appetito di sale. Matsuda et al. hanno dimostrato che la sete e l’appetito di sale sono guidati da 2 gruppi distinti di neuroni AII (recettore di tipo 1a-positivo eccitatorio) nell’organo subfornico. I neuroni che proiettano all’organum vasculosum LT controllano l’assunzione di acqua, mentre quelli che proiettano alla parte ventrale del nucleo del letto della stria terminalis controllano l’assunzione di sale. I neuroni che guidano la sete sono soppressi in condizioni di impoverimento di sodio. Al contrario, i neuroni che guidano l’appetito di sale sono soppressi in condizioni di disidratazione attraverso l’attivazione dei neuroni GABAergici da segnali Nax. Questi meccanismi distinti nell’organo subfornico possono essere alla base delle assunzioni selettive di acqua e/o sale e possono contribuire all’omeostasi dei fluidi corporei (Fig. 2).

Le tecniche utilizzate negli anni ’60 e ’70 per descrivere questi stimoli intersensoriali mancavano della capacità di tracciare i neuroni della sete del LT e i neuroni della vasopressina che proiettano all’ipofisi posteriore in tempo reale in animali coscienti, e quindi non potevano valutare le informazioni esterosensoriali che regolano questi processi.

La stimolazione esterosensoriale anticipa la stimolazione della sete e il rilascio della vasopressina: Importanza dei recettori dell’acqua del gusto

Recenti esperimenti che utilizzano strumenti optogenetici in animali svegli dimostrano che una frazione sostanziale del normale comportamento di bere e il rilascio di vasopressina non sono regolati direttamente dai cambiamenti nel sangue. Invece, questo comportamento sembra anticipare i cambiamenti omeostatici prima che si verifichino. Segnali anticipatori per la sete e il rilascio di vasopressina convergono sugli stessi neuroni omeostatici, neuroni organo subfornici, che controllano la tonicità del sangue. L’attività dei neuroni eccitatori dell’organo subfornico (SFONos1; Fig. 1), attivati dalla restrizione dell’acqua, ritorna rapidamente alla linea di base dopo l’accesso all’acqua, ben prima che si verifichi qualsiasi cambiamento misurabile nell’osmolalità del plasma. Questa rapida risposta anticipatoria al bere è stata suggerita da misurazioni dipendenti dal livello di ossigeno nel sangue (cioè, segnale BOLD di risonanza magnetica funzionale) durante la stimolazione della sete negli esseri umani. Il segnale BOLD dall’area della corteccia cingolata anteriore, nota per essere responsabile della percezione cosciente della sete, è diminuito rapidamente dopo il consumo di acqua, ben prima di qualsiasi assorbimento sistemico di acqua. C’è un ritardo di circa 10 minuti tra l’ingestione di acqua e il suo pieno assorbimento nel sangue. Questi nuovi dati spiegano come il bere possa placare la sete in pochi secondi, molto prima che l’acqua ingerita alteri il volume o l’osmolalità del sangue. La rapida risposta anticipatoria al bere ha almeno 2 componenti: un segnale immediato che traccia l’ingestione del fluido, e un segnale ritardato che riporta la tonicità del fluido, possibilmente generato da un osmosensore esofageo o gastrico.

Le cellule recettrici del gusto dell’acqua recentemente descritte potrebbero essere questo segnale immediato che traccia l’ingestione del fluido. Oka et al. del California Institute of Technology di Pasadena hanno dimostrato che la lingua ha un gusto per l’acqua: hanno scoperto che l’applicazione di acqua deionizzata alla lingua dei topi ha causato l’accensione di specifici nervi del gusto. Questo era dovuto a un cambiamento nel pH della saliva quando veniva diluita dall’acqua. Il team ha ingegnerizzato i topi per rendere i loro recettori del gusto acido sensibili alla luce. In risposta alla stimolazione luminosa, i topi cercavano continuamente di bere da una bottiglia vuota – ma solo se erano stati precedentemente privati dell’acqua. Questo suggerisce che l’attivazione di queste cellule della lingua guida il comportamento di bere quando un animale ha sete. I topi privi di recettori del gusto acido-sensibili hanno perso la capacità di distinguere l’acqua dai liquidi non acquosi come l’olio.

I sensori esofagei e/o gastrici potrebbero anche trasmettere informazioni organo-specifiche attraverso il nervo vago sensoriale, in un modo simile al concetto di controllo dell’appetito suggerito da Andermann e Lowell. Ciò implica il controllo feedforward dell’attività ipotalamica tramite spunti esterni riguardanti gli orari dei pasti, il cibo e la disponibilità di acqua; questa attività regola l’alimentazione e l’assorbimento dell’acqua per prevenire future perturbazioni omeostatiche. Questi rapidi segnali bidirezionali di feedback e di previsione feedforward sono ubiquitari; sono stati descritti nel controllo dell’alimentazione, nei circuiti dell’acqua e nel sistema cardiovascolare. Come commentato da Andermann e Lowell citando il lavoro di Carpenter, “l’intero cervello può essere considerato come un modo per aiutare l’ipotalamo a fare un lavoro migliore, facendo previsioni migliori di ciò che accadrà dopo, e ciò che è probabile che segua un corso di azione piuttosto che un altro, conseguente alla sete o a una soluzione salina in caso di esaurimento del sodio), comporta un alto vantaggio di sopravvivenza. Permette agli animali di andare a una fonte d’acqua o di sale, di correggere rapidamente il deficit e di lasciare il posto, riducendo la loro esposizione ai predatori che hanno imparato ad aspettare lì.

Coordinamento di mangiare, bere e rilascio di vasopressina

Mangiare aumenta il bisogno di acqua per 2 motivi: (1) c’è bisogno di sostituire il fluido utilizzato per la deglutizione (saliva) e la digestione (acqua deviata dalla circolazione nel tratto gastrointestinale); e (2) per contrastare l’aumento dell’osmolalità del sangue causato dall’assorbimento di sali e altri osmoli dal cibo. Come descritto recentemente in una recensione sulla sete, i segnali anticipatori sull’ingestione di cibo in corso sono comunicati alla LT da molteplici meccanismi. Per esempio, i segnali somatosensoriali della cavità orale riferiscono della deglutizione del cibo o dei suoi effetti sulla saliva. Inoltre, diversi ormoni associati all’alimentazione e alla sazietà sono stati proposti per modulare i neuroni della sete e il rilascio di vasopressina, tra cui amilina, colecistochinina, grelina, istamine, insulina e leptina. Alcuni di questi ormoni potrebbero essere elevati nei pazienti con diabete mellito e può spiegare la loro alta concentrazione plasmatica di vasopressina.

Le risposte al bere e all’alimentazione sono bidirezionali, ma asimmetriche. Utilizzando registrazioni elettrofisiologiche (cioè, di neuroni geneticamente identificati SON ipofisi-proiettanti vasopressina (VPpp) in topi limitati all’acqua), Mandelblat-Cerf et al. osservato rapide diminuzioni di attività dei neuroni entro pochi secondi dalla presentazione di spunti di segnalazione disponibilità di acqua, prima di ingestione di acqua. Al contrario, l’ingestione di cibo secco – una sfida iperosmotica – ha suscitato rapidi aumenti di attività dei neuroni VPpp prima di qualsiasi aumento di osmolalità del plasma. Se la sete prandiale non è placata dal bere, allora il consumo di cibo ulteriore è ridotto; noto come anoressia indotta dalla disidratazione, questo fenomeno potrebbe essere osservato in giovani pazienti con diabete insipido nefrogenico congenito. Complessivamente, questi nuovi dati spiegano la velocità di sazietà della sete, il fatto che il raffreddamento orale è dissetante, e il coordinamento diffuso di mangiare, bere e il rilascio di vasopressina. I segnali di feedforward per la sete non lavorano in parallelo e o a parte dai neuroni della sete omeostatica, ma invece lavorano attraverso i neuroni omeostatici.

I segnali anticipatori, feedforward per la sete e il rilascio di vasopressina convergono sugli stessi neuroni omeostatici che rilevano i segnali di feedback di osmolalità e AII in circolazione come mostrato nella Figura 1. I segnali anticipatori spiegano la velocità di sazietà della sete e la coordinazione diffusa di mangiare, bere e il rilascio di vasopressina (figura modificata da .

Un’illustrazione dei nuovi dati descritti in questa recensione sui circuiti neurali specifici del tipo di cellule che sono alla base della sete e dell’omeostasi dei fluidi nel cervello del topo (modificato da ; , e da Gizowski e Bourque ) è mostrato nella Figura 2. La LT consiste di 2 organi circumventricolari sensoriali (l’OFS e l’organum vasculosum della LT ) e di una struttura integrativa (il MnPO). Le informazioni sull’osmolalità, il volume e la pressione del plasma entrano nella LT attraverso neuroni interiettivi specializzati nell’OFS e nell’OVLT, alcuni dei quali sono intrinsecamente osmosensibili e sensibili all’AII (per esempio, neuroni SFOGLUT). I nuclei LT comunicano tra loro attraverso una vasta rete di proiezioni bidirezionali che non è ancora stata completamente mappata con specificità di tipo cellulare. Altri percorsi: (1) al di fuori del LT, neuroni SFOGLUT progetto al PVH, SON e ventrale nucleo del letto del LT (BNSTvl), (2) proiezioni dal MnPO e OVLT al PVH e SON sono ben stabiliti, (3) arginina-vasopressina (AVP) neuroni nel nucleo soprachiasmatico (neuroni SCNAVP) progetto al OVLT e SON per mediare la regolazione circadiana della sete e secrezione AVP, rispettivamente.

I recettori del gusto dell’acqua sulle cellule fungiformi della lingua guidano il comportamento di bere. Le informazioni sul sodio plasmatico entrano nel circuito attraverso neuroni specializzati sensibili all’aldosterone nel nucleo del tratto solitario (NTS) che esprimono 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (neuroni NTSHSD2), che promuovono l’appetito di sale e il progetto al pre-locus coeruleus (pre-LC), nucleo parabrachiale e BNSTvl.

Dichiarazione di divulgazione

D.G.B. ha ricevuto spese di viaggio e quota di iscrizione da Danone Nutricia Research per partecipare alla conferenza scientifica Hydration for Health 2017.

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