α-アンチトリプシン欠乏症

遺伝性の代謝性疾患の中には、肝臓に病的影響を与えるものが多く存在する。多くの場合、これらの疾患の肝臓の構成要素は、より一般化された全身性疾患のエピフェノメノンであるにすぎない。このような表出性疾患の例としては、グリコーゲンや脂質の蓄積疾患があり、肝臓は必ずしも主要な標的臓器ではないが、肝腫大は基礎代謝異常の表出である。しかし、肝臓が主要な標的臓器となり、急性、亜急性、慢性の疾患が早期または後期に明らかになる3つの遺伝的疾患が存在する。鉄過剰症の遺伝性ヘモクロマトーシス（HH）、銅過剰症のウィルソン病、肝細胞内で肝臓産生タンパクの正常処理が阻害されるα1-アンチトリプシン（α1-AT）欠乏症である。また、肝酵素値の上昇、肝腫大、あるいは以前に診断されていない門脈圧亢進症などの非特異的な肝疾患の異常に直面したとき、これらの疾患を除外しなければならないケースもある。ヘモクロマトーシスの場合、早期診断へのアプローチはさらに一歩進み、鉄過剰症のマーカーが肝疾患発症のずっと前から血清中に存在する可能性があることが認識されるようになった。

ある重要な概念（Box 1）は3つの疾患すべてに共通するものであり、最初に強調しておく必要がある。まず、遺伝性肝疾患の認識は、より一般的な原因（例えば、ウイルス、アルコール、自己免疫）を除外する過程であることが多いが、これらの代謝性肝疾患の臨床的特徴を認識することにより、積極的な診断評価を促すべきであることを強調することが重要である。第二に、遺伝性代謝性肝疾患は小児期に発現することもあれば、成人期まで遅れることもあり、場合によっては小児期や青年期を経て退行し、後年になって再び出現することもある。第三に、分子生物学的診断法の出現により、これらの疾患の表現型評価は、場合によっては遺伝子型評価によって補完される可能性がある。第四に、有効な治療法の出現により、代謝性肝疾患の予後は小児期、成人期ともに劇的に改善し、早期診断の重要性がさらに強調されるようになった。最後に、いくつかの疾患（例．

Box 1: Key Concepts

遺伝性代謝性肝疾患の臨床的特徴を認識し、積極的に診断的評価を行うことで、病気の治癒を促す。
ある種の遺伝性代謝性肝疾患の臨床的特徴は小児期に現れ、成長・発達期に消失し、成人期に再び現れる。
分子診断検査により、一部の疾患では表現型診断を補完する遺伝子型評価が可能となった。
先制治療により一部の疾患（例：, 遺伝性ヘモクロマトーシスやウィルソン病）、同所肝移植が治癒につながる疾患（例,

定義

α1-アンチトリプシン（α1-AT）欠損症は、肝臓産生タンパク質α1-ATの肝臓での保持と血清中の低レベルα1-ATと関連する一般的な遺伝性疾患である。最も重症のα1-AT欠損症では、早期発症の肺気腫、新生児肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌が臨床的特徴である。しかし、生涯を通じての表現型は極めて多様である。 α1-ATの遺伝子は第14染色体にあり、プロテアーゼ阻害剤（PI）遺伝子座の変異により、1つのアミノ酸置換（グルタミン酸からリジン342へ）が起こり、変異遺伝子産物の分泌が損なわれ、肝細胞にα1-ATが保持され血清中のα1-AT濃度が低くなっている。この表現型は常染色体共優性遺伝で発現するため、各アレルが循環α1-ATレベルの50％に関与している。約100の対立遺伝子が報告されているが、肝疾患に関連するのはそのうちの一部だけである。

疫学

ヨーロッパ系のアメリカ人におけるこの病原性PI Z alleleの頻度は0.01から0.02であり、人口の2000から7000分の1がホモ接合性欠損状態に影響される。主な欠損はPI ZZ表現型に起こり、間接的な疫学的アプローチとより直接的な集団ベースのスクリーニング法により、米国では約6万人がこの表現型のホモ接合体であると推定されている。スカンジナビアでは、Z対立遺伝子の頻度はかなり高く、1600人の出生児に1人のPI ZZが存在するとされている。 PI Z対立遺伝子は主に白人に限られ、アフリカ系アメリカ人やアジア人にはほとんど見られない。

病態生理

α1-AT は血中の主要なセリンPIで、血清蛋白電気泳動におけるα1ピークを占める。好中球エラスターゼ、カテプシンGなどのプロテアーゼを含む組織プロテアーゼを阻害することにより、α1-ATの機能を発揮する。 α1-ATは、394個のアミノ酸といくつかの糖鎖からなる比較的低分子のタンパク質で、急性期タンパク質でもあり、傷害や炎症に反応してその合成が著しく増加することがあります。

その名前にもかかわらず、α1-ATはトリプシンよりも好中球エラスターゼと非常に容易に反応し、相互に自滅作用で、通常は好中球エラスターゼによる溶血負荷に対して適切な防御画面を維持することができます。 α1-ATの欠損はこのバランスを崩し、最も一般的には肺気腫として現れる。

α1-ATの合成は肝細胞の小胞体内で起こり、糖鎖の側鎖の挿入と複数の複雑な折り畳みが行われる。

Z変異体は、342番目の位置がグルタミン酸からリジンに置換された一点変異であり、α1-AT欠損の原因となる。その結果、変異型ポリペプチドは比較的不安定で、小胞体内で重合し、光学顕微鏡で見ることができる過ヨウ素酸シッフ（PAS）陽性の球状となる。このような重合をもたらすα1-AT変異体のみが、肝細胞障害につながる機能獲得異常を伴う。一方、変異型アンチトリプシンの重合は肝細胞からの分泌を妨げるため、PI ZZアンチトリプシンの約15%しか血漿中に分泌されない。重合と稀なNull変異はともに機能欠損をもたらし、肺気腫の発症リスクを高める。

α1-AT遺伝子座には約100の対立遺伝子変異が報告されており、循環α1-AT蛋白の表現型に基づく複雑な遺伝子分類が存在する。最も一般的な変異体であるPI Mは、米国白人集団の約95％に存在し、機能的α1-ATの正常な血清レベルに関連する正常変異体と見なされている。肝疾患、肺疾患、出血性疾患と関連するのは約15の対立遺伝子（欠損型、機能不全型、ヌル型）のみである。 PI ZやPI Sのような欠損型対立遺伝子は、循環α1-ATのレベルが低下しても、タンパク質は全く正常に機能している。したがって、MMの表現型は、循環α1-ATの濃度が100％であることを示すものとして指定される。ヘテロ接合体の組み合わせでは、MZは50％、SZは37.5％、ZZは15％で、この正常なMM値を示す。臨床症状を引き起こすα1-AT欠乏症の約95％は、PI ZZホモ接合体からなる。ある種の対立遺伝子、例えばS対立遺伝子は、ホモ接合体であってもM対立遺伝子と結びついていても、小胞体内の異常な重合分子とは関連がないようで、Z対立遺伝子と結びつかない限り、肝臓や肺の病気の発症に結びつくとは考えられていない。これらの様々な対立遺伝子の産物は、等電点収束において特徴的な特性を示し、これによりPI型を特異的に同定することができる（後の「診断」を参照）。

兆候と症状

α1-AT欠損と子供の肝臓疾患の関連性は、ミネソタ大学のハーベイ・シャープにより1969年に初めて報告された。その後の多くの臨床研究により、α1-AT欠損症の肝疾患発生は、新生児期や乳児期早期の小児と、少ないながらも中年期後期の成人に発症する二峰性であることが確認された。これらのグループでは、α1-AT欠損症のホモ接合型が基礎的な遺伝的決定因子である（表1）。

表1: α1-AT欠乏症の臨床症状アンチトリプシン欠損症*

小児	成人
新生児または乳児肝炎	慢性閉塞性肺疾患
Prolonged 乳児期の胆汁うっ滞	慢性肝炎
肝脾腫	肝硬変、門脈圧亢進症肝細胞癌

*Alpha 1-…アンチトリプシン欠損症も無症状である場合があります。
© 2002 The Cleveland Clinic Foundation.

Children with PI ZZ Deficiency of Alpha1-Antitrypsin

この集団におけるα1-AT欠損の臨床症状に関する情報の多くは、北欧での経験によるものである。 α1-AT欠損の新生児の3分の2は肝酵素値に異常があり、約10％は生後1年の間に持続的な胆汁うっ滞を発症している。これらの新生児の多くは自然寛解するようであり、当初診断された新生児のうち小児期から10代にかけて線維化や肝硬変に移行するのは3％程度である。

この疾患の最も完全な発現型の新生児は、急性新生児肝炎の証拠を示し、主に抱合型高ビリルビン血症を伴う。この黄疸は1年間も続くことがあり、それに伴って成長不良や脂溶性ビタミンの吸収不良が認められる。

成人のα1-アンチトリプシンPI ZZ欠損症

PI ZZ α1-AT欠損症の成人のほとんどは肺の症状によって識別され、慢性閉塞性肺疾患の兆候および症状を示し、その表現型を持つ個人の約80％～100％で肺気腫が発症している。この疾患は、しばしば喫煙によって悪化する。 α1-AT欠損症に伴う肺気腫は、早期発症（生後4〜5年）、肺底部の優位な病変、汎細動脈病変などの特徴的な特徴を有している。一方、α1-AT完全型肺気腫の患者は高齢であり、肺尖部および肺中心部の肺気腫が主である。

肝疾患に伴う有病率はおそらく過小評価されているが、これらの成人の10％～40％は肝硬変の証拠を有すると考えられる。肝硬変のリスクは年齢が上がるにつれて高くなり、特に男性では顕著である。このような場合、50歳以上の男性で、肝硬変、門脈圧亢進症、肝細胞癌の証拠があり、基礎に素因がない場合は、ヘモクロマトーシスやα1-AT欠損症などの基礎代謝異常症を疑わせる必要があります。

ヘテロ接合型α1-アンチトリプシン欠損症

多くの研究が、成人におけるいわゆる隠微性肝疾患の発症に単一の変異アリルが関与していることを主張してきた。これらのヘテロ接合状態の多くは中間のα1-AT欠損を伴うため、ヘテロ接合状態の病態生理的影響を評価するための前向き研究が必要であろう。小児科領域では、α1-ATヘテロ接合の重大な長期的影響についての示唆はない。しかし成人では、単一のZ対立遺伝子の存在が、肝疾患の感受性を高めるか、あるいは他の危険因子と相乗的に作用する可能性が示唆されている。これらの関連疾患には、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。これらの相乗的な状態の多くは、炎症反応を伴い、肝細胞内でのα1-ATの重合および分解におけるさらなる欠陥につながる可能性がある。

診断

α1-AT 欠損は、表現型が遺伝子型を定義する遺伝性の代謝異常の例である（ボックス2）。定量的免疫沈降法によるα1-AT血清レベルの測定は、α1-AT欠損症の診断のための十分な証拠とはならない。なぜなら、このタンパク質は急性期反応が特に強いため、血清レベルが誤って上昇する可能性があるからである。したがって、α1-ATの定量的なレベルの決定は、表現型分析との組み合わせが必要である。これは、血清中の変異型PIタンパク質の表現型を定義するもので、等電点電気泳動法によって行われる。最も重篤な欠乏症の患者は、より高い等電点に移行する対立遺伝子変異を有し、PI ZZ表現型と定義することができ、したがって推論によりPI ZZ遺伝子型と定義することも可能である。等電点電気泳動パターンを解釈することにより、ホモ接合体またはヘテロ接合体の状態を決定し、陽極と陰極の間の相対的位置に基づいて、特定の突然変異アレルを定義する。最後に、各欠損対立遺伝子のヌクレオチドコード配列の欠陥を定義するための分子遺伝学的ツールは、集団調査のために開発されたが、現在診断検査室では日常的に利用できない。

エピデミロジーの考察により、肺気腫から肺を守るために必要なα1-ATの閾値が確立されている。この保護閾値は、径方向拡散で80mg/dL、機能的エラスターゼ活性を基準にすると11μMである（正常値はそれぞれ150～350mg/dL、20～53μMである）。 PI ZZの場合、血清α1-AT値は約6μMの平均値付近に集まっている。

米国呼吸器学会および欧州呼吸器学会は、以下の場合にα1-AT欠損の検査を推奨するガイドラインを発表している。 (1)早期発症の肺気腫（45歳未満）(2)危険因子が認められない肺気腫(3)脳底過透過が顕著な肺気腫(4)原因不明の肝臓病(5)壊死性肉芽腫炎(6)抗プロテイナーゼ3陽性血管炎（C-ANCA陽性血管炎）(7)家族歴のいずれかを有する場合。肺気腫、気管支拡張症、肝疾患、またはパン肉膜炎；または（7）明らかな原因のない気管支拡張症。

肝疾患の症状がある患者において、肝生検による光学顕微鏡、組織化学、電子顕微鏡検査は、肝疾患の病期分類と肝細胞内のPAS陽性ジアスターゼ耐性球の同定に有用である。新生児では、球形は不明瞭で発達していないが、年齢とともに増加する。特に成人では、門脈および大動脈周囲の炎症と関連している可能性がある。球状体の性質は、α1-AT抗体と結合した免疫ペルオキシダーゼを用いた免疫組織化学的手法によって確認することが可能である。最後に、小胞体内のこれらのグロブルの位置は、電子顕微鏡で確認することができる。

Box 2: α1-アンチトリプシン欠損症の診断検査

血清α1-アンチトリプシン定量レベルの決定および等電点集束によるα1-アンチトリプシンの表現型解析
遺伝子解析
肝臓バイオプシーのためのものです。

光学顕微鏡によるジアスターゼ耐性、過ヨウ素酸シッフ陽性球の評価
免疫化学によるα1-アンチトリプシン
電子顕微鏡

Treatment

進行して減圧する肝疾患では、唯一の利用できるアプローチは、同所肝移植（OLT）である。この疾患は、小児で肝移植に至る最も一般的な遺伝性疾患である。ウィルソン病と同様に、OLTの結果は非常に良好であり、肝臓を交換することにより、ドナーのα1-ATの表現型をレシピエントに提供することができる。最後に、遺伝子治療を検討することが最終的にα1-AT欠損症に対する最も有望なアプローチとなるかもしれないが、これは異常な変異遺伝子を除去することで達成しなければならず、かなりの困難を伴うだろう。同様のアプローチが肺損傷患者にも採用されており、喫煙の有害な影響について患者にカウンセリングを行う

補強療法とは、精製したプールヒト血漿α1-ATの外来注入を指す。週1回、隔週1回、または月1回のペースで行われます。これは肺気腫を伴うα1-AT欠乏症の特異的治療の主流となっているが、この技術は肝障害の改善には大きな助けにならない。研究により、オーグメンテーションは、肺感染症の数を減らし、肺機能の低下速度を遅らせ、死亡率を減らし、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンによって決定される肺組織の損失速度を減らすことができることが示唆されている。

Outcomes

肝移植以外の治療の成果は、肝臓と肺疾患の両方の予防を目的とすると、目的の矛盾が生じます。これは、肺を保護するためにα1-ATの血清レベルを増加させるアプローチの利点が、必ずしも肝臓に同様の保護を提供するとは限らないからである。肝移植のみが、レシピエントの表現型を修正し、α1-ATの循環レベルを正常化することにより、この状態の有効な治療法を提供します。

Summary

α1-アンチトリプシン（α1-AT）欠損は、肝細胞によるα1-AT分泌障害によって起こる遺伝性の肝臓疾患で、表現型はさまざまである。
最も重症のものは、新生児肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、早期発症の肺気腫を特徴とする。
α1-AT遺伝子の対立遺伝子変異は約100種が報告されている。
診断は、血清中のα1-ATの変異型の表現型分析、および肝疾患の症状がある場合は、肝生検による免疫組織化学的および超微細構造の評価によって確定される。
治療は、肝硬変に対しては肝移植、症候性肺気腫の緩和と予防には補強療法が行われる。
肝移植によりα1-AT欠損症の代謝異常は治癒する。

推奨図書

米国胸部疾患学会/欧州呼吸器学会声明。 α1アンチトリプシン欠乏症の診断と管理の基準
Berg NO, Eriksson S: Liver disease in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 1972;287:1264-1267.
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定義

疫学