4.1. PI3K阻害剤
PI3K阻害剤はアイソフォーム特異的阻害剤と汎PI3K阻害剤に分けられる。汎PI3K阻害剤は腫瘍細胞のすべてのクラスIA PI3Kを標的とするが、アイソフォーム特異的阻害剤は毒性を減らすために開発され、例えばPIK3CAの変異がある癌に特に有効かもしれない。
第一世代のPI3K阻害剤には、Penicillium wortimanninthから分離された真菌代謝物で、触媒部位と共有結合してp110を不可逆的に阻害するwortmannin、およびPI3KのATP結合部位の合成、競合、可逆阻害剤のLY294002が含まれる 。 両剤とも前臨床試験（in vitro）およびin vivostudyにおいて、顕著な抗増殖効果およびプロアポトーシス効果を示している。 しかし、好ましくない薬物動態学的特性、水への不溶性、高い毒性、クラスI PI3Kの発癌性アイソフォームに対する選択性の欠如により、臨床試験での使用は制限されている。 しかし、wortmanninとLY294002は、PI3K経路が関与する多様なシグナル伝達過程を解明する重要な研究ツールとして機能し、新世代のPI3K阻害剤を生み出しました（表2参照）。 PX-866はwortmanninの半合成アナログで、生化学的アッセイにおいてp110-α、p110-δ、およびp110-γ酵素に対して強力かつ不可逆的な汎クラスI PI3K阻害性を有しています。 前臨床試験において、本化合物単独または化学療法（シスプラチン）、放射線療法、標的癌治療薬（ゲフィチニブ）との併用により、多くのヒト癌のマウス異種移植モデルに対してin vivo抗腫瘍活性を示しました . さらに、84名の進行性固形癌患者を対象とした第I相試験において、PX-866の忍容性が確認された。 試験薬に関連する有害事象で最も頻度が高かったのは消化器系の障害で、下痢が最も多く認められました。 PX-866は現在、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）および転移性大腸癌を対象としたセツキシマブとの併用第I/II相試験（NCT01252628）が行われているところである。 さらに、非小細胞肺がんおよびSCCHNを対象としたドセタキセルとの併用試験（NCT01204099）、進行性メラノーマを対象としたベムラフェニブとの併用試験（NCT01616199）の2つの第I/II相試験が進行中であり、PX866は、これらの試験で使用されています。
ブパルリシブ（NVP-BKM120）は、p110-α、p110-βδ、p110-γ酵素に対する阻害性を有する経口の高特異性汎クラスI PI3K阻害剤である。 この化合物は、活性化したp110α体細胞変異に対しても活性を示すが、関連するクラスIIIおよびクラスIVのPI3Kキナーゼを有意に阻害することはない。 前臨床試験において、ブパルリシブは、PI3K経路の活性化を促進するさまざまな遺伝子異常を有する353の細胞株に対して、抗増殖活性およびプロアポトーシス活性を示した。 また、ブパルリシブは、アルキル化剤であるテモゾロミドや抗うつ剤であるドセタキセルなどの細胞障害性薬剤や、HER2阻害剤や分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MEK）阻害剤などの標的薬と併用すると、ヒト異種移植モデルの成長を強力に阻害して相乗的な作用を示すことがin vivostudiesによって明らかにされています …
進行期固形がん患者35名を対象とした第1相用量漸増試験では、buparlisibは安全で忍容性が高く、良好な薬物動態学的特性を有する薬剤であることが示された。 主な治療関連有害事象は、発疹、高血糖、下痢、食欲不振、気分変調、吐き気、疲労、そう痒症、粘膜炎などでした。 重要なことは、高血糖が高用量でより一般的であり、他のPI3K/AKT/mTOR経路阻害剤でよく見られる、PI3Kシグナル阻害のクラスエフェクトであったということです。 その後、ブパルリシブの第1相用量漸増および拡大試験が83人の進行固形癌患者で実施され、ブパルリシブが100 mg/日まで忍容性があり、進行癌患者に予備的活性を示すことが実証されました . 3490>
BASALT-1, 進行中の第II相試験（NCT01297491）は、PI3K経路が活性化した転移性非小細胞肺がん患者におけるbuparlisib単剤の有効性を検討するものである。 さらに、組織型の異なる進行性非小細胞肺がん患者を対象に、buparlisibとエベロリムスなどの他の標的薬との併用療法を検証する第Ib/II相試験が進行中です（NCT01470209）。 エルロチニブ（NCT01487265）、MEK阻害剤（NCT01363232）、あるいはドセタキセル（NCT01911325）、ゲムシタビンおよびシスプラチン（NCT01971489）、カルボプラチンおよびパクリタキセル（NCT01820325）などの標準化学療法薬と組み合わせて使用される。
現在、乳がんのすべての生物学的サブセットにおいて、内分泌療法、抗HER2剤、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤、ブパルリシブとの化学療法との併用など、いくつかの活発な、募集していない、募集中の臨床試験が行われています。 2つの大規模な第III相試験（BELLE-2およびBELLE-3）（NCT01610284、NCT01633060）では、それぞれアロマターゼ阻害剤単独治療またはアロマターゼ阻害剤とmTOR阻害剤の併用治療に失敗したホルモン受容体陽性/HER2陰性乳癌の閉経後女性において、buparlisibとフルベストラントを組み合わせた治療を調査しています。 また、現在進行中の臨床試験として、HER2陰性転移性乳がんのファーストライン治療におけるブパルリシブとパクリタキセルのプラセボ対照第II相試験であるBELLE-4があります（NCT01572727）。 3490>
ピラリシブ（XL147）は、p110-α、-βδ、-γ、-β酵素に対するATPによる可逆的な競合阻害を通じて、経口のパンクラスI PI3K阻害剤（α、β、γ、δ）である 。 ピラリシブは、PI3K経路に多様な遺伝子変化を有する複数の腫瘍細胞株において、膜内のPIP3形成とAKTおよびS6K-1のリン酸化を阻害することが、in vitrotestで明らかになった。 さらに、マウスの異種移植モデルにおいて、ピラリシブの経口投与は顕著な腫瘍増殖抑制効果をもたらし、化学療法剤との併用は、単剤で観察された増殖抑制効果を改善しました。 3490>
進行性固形癌患者69人を対象とした第I相用量漸増試験では、ピラリシブはPI3K経路阻害に関連した用量で忍容性があり、最も頻繁に発生した薬剤関連の有害事象は皮膚毒性、下痢、吐き気、および食欲減退でした …。 しかし、 固形癌患者を対象としたピラリシブとエルロチニブの第 I 相用量漸増試験では、 PI3K、 MAPK、 EGFR 経路の阻害が中程度で、 抗腫瘍活性は限定的であることが示されました。 さらに、トラスツズマブ不応性のHER2陽性転移性乳癌を対象に、ピラリシブとトラスツズマブまたはトラスツズマブとパクリタキセルを併用した第I/II相試験では、ピラリシブとトラスツズマブを併用した患者には反応が見られなかった一方で、パクリタキセル群には臨床活性が観察されました。 3490>
Pictilisib (GDC-0941)は、強力かつ選択的で、経口投与が可能な汎クラスI PI3K阻害剤であり、HER2陽性乳がん患者を対象とした臨床試験を実施中です。 ピクティリシブは、mTORやDNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）を含む多くのプロテインキナーゼやPI3Kファミリーキナーゼに対して選択性を示し、生化学的なアッセイでは、ピクティリシブは、PI3Kファミリーキナーゼに対して選択性を示していることが示されている。 また、PI3K、PTEN、K-Rasに変異を有する細胞株を含む異種移植モデルにおいて、ピクチリシブは腫瘍の成長を強力に阻害した。 また、ドセタキセルやMEK阻害剤U0126など、他の抗がん剤との併用で経口投与した場合にも、in vivoで有意な抗腫瘍活性が観察された。
60人の進行性固形がん患者を対象としたピクチリシブのファーストインヒューマン第1相試験では、薬剤関連の有害事象として吐き気、疲労、発疹が最も多く報告された。 重要なのは、V600E BRAF変異メラノーマの患者1人と、PTEN欠損とPIK3CA増幅を示すプラチナ製剤不応性卵巣癌の患者1人が部分奏効を示したことである。 ピクチリシブは現在、主に非小細胞肺癌と乳癌を対象としたいくつかの第I/II相臨床試験で評価中である（NCT01918306、NCT01740336、NCT01493843、NCT00974584）。
臨床的に有意な経路阻害と忍容性のある有害事象プロファイルを達成する戦略の1つはアイソフォーム特異的PI3K阻害剤を使用することである。 前述したように、各アイソフォームは正常な生理的過程および疾患において明確な役割を担っている（表1）。 PI3K触媒サブユニットp110αは、主に受容体チロシンキナーゼからの成長因子シグナルを媒介し、いくつかの癌で頻繁に見られる遺伝子変異（PIK3CAmutations）のドライバーである . しかし、PTENを欠く腫瘍では、p110αはPI3K経路の活性化には必要ない。 したがって、これらの細胞は、経路を活性化するためにp110βに大きく依存している。 前臨床試験で、p110β選択的阻害剤は、PTEN欠損細胞株ではPTEN無傷の細胞株よりも有意に大きな活性を示したが、一部のPTEN無傷細胞株は感受性であり、多くのPTEN欠損細胞株は耐性であった。 GSK-2636771は、PI3K p110β選択的阻害剤で、現在、PTEN欠損の進行性固形癌を対象にした第I相試験が行われている（NCT01458067）。 また、PI3Kδは、白血球に多く発現し、免疫反応を制御しています。 3490>
アルペリシブ（NVP-BYL719）は、PI3K p110αを選択的に標的とし、p110αの野生型および最も一般的な体細胞変異に対して等価な経口阻害剤である． NVP-BYL719は、前臨床試験で良好な結果が得られた初のPI3Kα選択的阻害剤であり、臨床試験に導入された。 NVP-BYL719は、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌などのPIK3CA変異体またはPIK3CA増幅体の腫瘍異種移植モデルにおいて、in vivostudyで用量依存的な抗腫瘍活性が確認されている。 PIK3CA遺伝子変異を有する進行固形癌患者を対象に実施した第I相試験の速報結果では、NVP-BYL719は、高血糖、吐き気、下痢、食欲低下、嘔吐、疲労などの管理可能な毒性を示し、安全性プロファイルが良好であることが示されました。 現在、NVP-BYL719と従来の細胞毒性薬（パクリタキセル、シスプラチン、イリノテカン）および標的薬（セツキシマブ、オラパリブなど）との併用について、15以上の臨床試験が進行中であり、NVP-BYL719は、これらの薬剤との併用療法を評価するために使用されます。 NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349, and NCT02167854）
Taselisib (GDC-0032) は変異PI3Kαに対して高い親和性とPI3Kβに対する低い阻害活性を持つPI3K阻害剤であります。 前臨床試験では、タセリシブはPI3Kαアイソフォーム変異癌細胞株に対して高い活性を示すことが示されている。 現在進行中の第 I 相試験では、タセリシブは、高血糖と疲労が用量制限毒性であり、良好な忍容性を示している。 この選択性プロファイルと優れた薬物動態学的特性により、GDC-0032の臨床試験の数を減らすことができました。 現在、乳がんを対象に、タセリシブと内分泌療法、トラスツズマブ、従来の化学療法との併用療法を評価する臨床試験がいくつか進行中です（NCT02285179、NCT02390427、NCT01862081）。 また、現在、taselisibとCDK4/6阻害剤であるpalbociclibとの併用で、進行性固形癌および乳癌を対象とした第I相試験が進行中です（NCT02389842）。
イデラリシブは、2014年に米国および欧州連合で3つの低悪性度B細胞新生物：再発慢性リンパ性白血病（リツキシマブとの併用）、再発濾胞性B細胞非ホジキンリンパ腫、再発小リンパ球性リンパ腫（単剤療法） の治療に承認されました 。 リンパ系細胞株と患者のプライマリーサンプルにおいて、イデラリシブは PI3K/AKT/mTOR シグナルを阻害し、アポトーシスを促進する . 健康なボランティアを対象とした最初の第 I 相試験では、イデラリシブのバイオアベイラビリティと安全性が確立されました。 再発/難治性マントル細胞リンパ腫患者を対象とした別の第 I 相試験では、最も一般的な有害事象として、下痢、吐き気、発熱、疲労、発疹、上気道感染、肺炎、アラニントランスアミナーゼまたはアスパラギン酸トランスアミナーゼ上昇を報告しています . 現在、イデラリシブを用いた約25の臨床試験が進行中です。 第I/II相試験では、再発または難治性のマントル細胞リンパ腫患者を対象に、イデラリシブとレナリドミドおよびリツキシマブの併用を評価しています（NCT01838434）。 また、治療歴のある低悪性度非ホジキンリンパ腫の成人患者を対象に、イデラリシブとリツキシマブの併用療法が評価されています（NCT01732913）＜3490＞。