結膜の顎間部には、しばしば不規則な組織変化が生じますが、そのほとんどは病的なものではなく、あるいは全く病的でないものです。 この部位は紫外線や大気中の刺激にさらされ、乾燥しやすいため、眼表面の不規則な変化であるpingueculaeやpterygiaなどの病変がよく見られ、検査ではほとんど注意を引かない。
しかし、扁平上皮の腫瘍性疾患は、時に遭遇することがある。 侵襲性結膜扁平上皮癌は、組織学的に結膜上皮内新生物（CIN）に先行することが多く、結膜新生物の増殖として最も頻繁に遭遇するものである。 これらの病変は、しばしばより典型的な眼表面増殖症と誤診されるが、ゆっくりと進行し、局所浸潤性で転移の可能性はない。 しかし、時に眼球表面に重大な局所損傷を引き起こし、より侵襲性の高い扁平上皮癌に進行する可能性がある。 CINの診断と治療は、いずれも困難なものである。 本稿は、CINにあまり遭遇せず、臨床の概要を知りたいODのための洞察を提供する。 症例1では、病変部に白斑部とゼラチン部の両方が認められる。 MMC 0.02% QIDで治療を開始した。 Fig.1b. 病変部の推定範囲を強調表示。 Fig.1c. 最初の3週間の経過で、病変は劇的に縮小した。 患者は2週間のウォッシュアウト期間を経て、MMCの2回目のコースを予期するように指示された。 Fig.1d. ウォッシュアウト後に病変は完全に消失した。
Fig. 症例1では、病変は白斑とゼラチン状のゾーンの両方を持っています。 MMC 0.02% QIDで治療を開始した。 Fig.1b. 病変部の推定範囲を強調表示。 Fig.1c. 最初の3週間の経過で、病変は劇的に縮小した。 患者は2週間のウォッシュアウト期間を経て、MMCの2回目のコースを予期するように指示された。 Fig.1d. ウォッシュアウト後、病変は完全に消失した。 画像をクリックすると拡大します。
CINの発生
上皮性癌細胞集団、すなわち癌腫の発生には、細胞の挙動に一連の変化が必要である。 この異形成を示す細胞は、無秩序な成長と成熟を示し、その結果、未熟な細胞が過剰になり、この系統の成熟細胞の相対的な不足と対照をなしている。 異形成は可逆的なプロセスであるが、異形成細胞はその後さらに突然変異を起こし、腫瘍性転換を起こす可能性があり、それによって細胞は成長抑制剤に鈍感になり、侵襲性を持つようになる。
腫瘍性がんは、基底膜によって局所的に限局しているもの（carcinoma in situとして知られている）、または病変がそれぞれの基底膜を破って局所的に広がることによって特徴づけられる浸潤性のものがある。 しかし、この病期分類は2つの別々の存在を指すのではなく、むしろin situがんは、同じ新生物の連続体に沿った予備的な段階を示す。 非浸潤がんは、放っておくといずれ浸潤する可能性がある。
扁平上皮がんはCINの段階をスキップすることが可能ですが、この病気の病因の中間点であることがよくあります。 CINは結膜（および場合によっては角膜）上皮細胞の異常な線であり、単純な異形成（上皮組織の部分的な厚さ）または病変が全層である場合のin situ癌のいずれかを示す。1-4 CINは、眼表面扁平上皮腫瘍（OSSN）として総称される結膜および角膜の腫瘍性疾患のスペクトラムの一部である。 CINが基底膜を破って浸潤性になると、浸潤性扁平上皮癌（SCC）に再分類される。
まれではあるが、CINは米国で最も頻繁に遭遇する結膜新生物である4。 CINおよびすべての形態のOSSN発症の危険因子は、紫外線曝露（特にUV-B）、男性の性別、石油製品への曝露、大量のタバコの煙、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）およびヒトパピローマウイルス（HPV）16型ですが、最後の危険因子についてはまだ議論の余地があります1、3、5 CINの予後は、異常に大きくなった場合を除いて通常良好です。 病変が基底膜を破って浸潤すると、予後は悪化し、しばしば核出術や摘出術などの積極的な治療が必要となる。 このような場合でも遠隔転移の危険性は低い。 症例2は，検査で偶然発見された小さなCIN疑いの病変である。 治療はINF-a2bを10mLボトルが空になるまで1日1回投与した。 腫瘍縁の推定全範囲が緑色でハイライトされている。 最終的に、バルサルバに関連するSCH（薬物投与によるものではない）を併発しながら、治癒がみられた。 治療は100万IUのQIDで1ヶ月、その後300万IUのINF-a2bで10日間のQIDを要した。
図2a〜c（上から下へ）です。 症例2は、検査で偶然発見された小さなCIN疑いの病変である。 治療はINF-a2bを10mLボトルが空になるまで1日1回投与した。 腫瘍縁の推定全範囲が緑色でハイライトされている。 最終的に、バルサルバに関連するSCH（薬物投与によるものではない）を併発しながら、治癒がみられた。 治療は100万IUのQIDで1ヶ月、その後300万IUのINF-a2bで10日間のQIDを要した。 画像をクリックすると拡大します。
臨床症状
CINの臨床症状は、異常でわずかに隆起した肉質の塊で、通常、眉間辺縁帯に位置しています（全病変の95％）6 この部位に好発するのは、その特徴によるものと思われます。 6 この部位が好発部位であるのは、その特徴によるものと思われる。UV-B 照射量が最も多いのは顎間部であり、辺縁部の幹細胞領域は角膜上皮と結膜上皮の間の移行空間である。 この移行帯は、異形成を受けるための特別なリスクを組織に与えていると思われる。
結膜の病変は、ゼラチン状、乳頭状、あるいはあまり一般的ではないが、過角化の結果生じる白斑状がある。 6 角膜も同様に白化し、辺縁から灰色の毛羽立った（すなわち、指のような）上皮の突起を示すことがあります。 8,9
紙面上では比較的目立つ所見であるが、CINおよびSCC病変は、pingueculae、pterygia、母斑などの結膜のより正常な増殖との鑑別が困難な場合がある。 このため、経験豊富な臨床医が評価した場合でも、最大で60%の症例で誤診を引き起こす可能性があり、生検による組織学的評価が重要な意味を持つことになります。 しかし、現在、医師は化学療法を主な治療手段としているため、生検のためのアクセスは制限されているかもしれない。
新しい診断手段は印象細胞診で、これは病変にろ紙を当てて行い、表層上皮を取り除き、低侵襲な組織学的検査を可能にするものである。 これは感度が約80％であるが，病変部の過剰な角化により濾紙が邪魔になり，偽陰性になることがあるのが弱点である。 10
治療
従来のCINの治療は、原発・再発病変の範囲と病歴に応じて、1mmから5mmのマージンでの切除である。 角膜病変は外科用刃物で剥離し、結膜床と結膜縁に凍結療法を行う。 強膜はむき出しのままとする。 これは通常成功するが、術後の組織学的検査による切除断端の鮮明度により、10％～52％の再発が報告されている6-11。 しかし、結膜を広範囲に切除すると、瘢痕性変化、辺縁系細胞の欠損、強膜の溶解、涙液膜の重大な障害、角膜乱視の不規則な変化などの影響がある。
局所療法の選択肢
最近では、局所化学療法薬は眼表面全体を治療できる利点があり、慎重に使用すれば忍容性が高いと考えられるため、CINの管理によく用いられるようになってきた。 1950年代に発見されたマイトマイシンは、ストレプトマイセス・カエスピトサスの発酵副産物である。 MMCはアルキル化剤として働き、細胞の有糸分裂の際にDNAが分裂するのを防ぎますが、この変化は非常に毒性が強く、1つでもこの架橋があると細胞にとって致命的となります13。さらに、MMCは活性酸素を生成し、腫瘍壊死因子（TNF）の合成を増加させる可能性があります。
MMCのルーツは腫瘍学ですが、特に眼科では、術後の過剰な瘢痕形成を抑制するために、より広く使用されるようになりました。 手術患者を管理するオプトメトリストは、緑内障フィルター術を受けた患者の傷跡を防ぐための術中の使用や、角膜のヘイズを防ぐためのPRKでの使用に慣れているかもしれません。 1990年代半ばに初めてOSSNに関連して使用されて以来、MMCの有効性は証明されており、成功率は82%から100%である。 投与は通常、0.04%の濃度で1週間のオンとオフのサイクルでQID投与するか、0.02%の濃度で4週間の治療で継続的に投与する。 角膜・結膜上皮障害や結膜注射など、より頻繁に起こる副作用は一過性のものです。
5-フルオロウラシル（5-FU）。 これも皮膚腫瘍の治療に使われる代謝拮抗剤で、緑内障の外科医にも使われている。 チミジル酸合成酵素を阻害することにより、DNA合成を阻害するメカニズムです。 OSSNの治療では，一般に5-FUを1％QIDで1ヶ月間投与し，1ヶ月間休薬して治癒させる。 ほとんどの症例は1〜2サイクルで治癒するが、中には5サイクルかかる症例もある。 上皮毒性（びらんや剥離を生じる）は一般的である。 ある研究では、治療期間を剥離が起こるまでの期間とし、治療中止期間は再上皮化までとした。 この痛みを伴う合併症にもかかわらず，5-FUの副作用はMMCほど重くはないようで，再発率も一般に同等と報告されている。 症例3は中程度の大きさの乳頭腫性CINと推定されるものである。 この患者にはINF-a2b 300万IUを10日間投与した。 図3b. 推定される全病巣の大きさ。 図3c. 治療後。 角膜上皮は不規則な状態が続いているが、成長はほぼ完全に消失している。 この時点では、患者さんのアドバイスに反して、経過観察を選択しました。
図3a. 症例3は、中程度の大きさの乳頭腫性CINと推定されるものである。 この患者にはINF-a2b 300万IUを10日間投与した。 図3b. 推定される全病巣の大きさ。 図3c. 治療後。 角膜上皮は不規則な状態が続いているが、成長はほぼ完全に消失している。 この時点では、患者さんの意向に反して、経過観察を選択しました。
インターフェロンα2b(INF-a2b)の画像をクリックすると拡大します。 インターフェロンは、サイトカインとして知られる自然発生的な炎症性タンパク質のサブグループである。 インターフェロンは、活性化された免疫細胞によって産生され、様々な抗腫瘍効果、抗ウイルス効果、抗菌効果を発揮します。 それ以来、INF-a2bはOSSNの治療において、局所および結膜下で使用され、良好な効果を上げています。
局所投与が最も有効で、5週間で87%から100%の治癒が得られます(注射は週3回まで) 4,14,15 このレベルの有効性を得るには複数回の注射が必要であり、最大で100%の患者が全身性の筋肉痛と発熱を経験します。14,15 外用投与の効果はMMCとほぼ同じで、1ミリメートルあたり100万国際単位 (IU) 濃度で投与し、1カ月ごとに投与して臨床的に治癒するのを待ちます。 治癒しない場合は、濃度を最大300万IUまで増やし、同じくQIDで投与することがあります。 一般に、治療濃度にかかわらず、調剤薬局では100万IUの単一製剤からボトルを調製する。 この100万IUの製剤は、ボトルへの担体の量を減らすことにより、さらに濃縮することができます。 4
外用 vs 手術
生検と外科的切除が歴史的な治療法であったが、外用化学療法は外科手術よりも理論的にメリットがあり、フロントライン治療としてある程度受け入れられてきている。 手術では、予後を良好にするために必要な明確なマージンを確保することは不可能です。 また、切除する組織の量が多ければ多いほど、眼球表面の長期的な障害につながる可能性がある。 外用剤は眼表面全体を治療するため、断端の確認が不要であり、顕微鏡検査では明確に識別できない腫瘍細胞集団に対しても効果的な治療が可能となる。 もちろん局所治療の欠点は、眼球表面全体が薬剤にさらされるため、技術的には過剰治療となり、特にMMCの場合、稀ではあるが合併症が重篤化する可能性があることである。
効果に関する限り、OSSNを管理するためのすべての局所化学療法剤は、合理的に良好なパフォーマンスを示しています。 INF-a2bは外科的切除術と比較した有効性試験を行い、同等の割合で病変を除去することが示され、切除術と比較してINF-a2bの方が再発率が低い可能性がある4。 4,15
MMC は一般的に最も治療期間が短いが、最も毒性が強く、合併症の危険性が高い。 5-FUは副作用プロファイルと治療期間が中程度であり、このグループの中では最も安価である。 4,13-16
局所化学療法薬の使用を決定する際、確かにコストは考慮されるかもしれない。 保険会社は、これらの薬剤の使用を実験的なものとして報告し、保険適用を拒否することがある。 短期間の治療で、総医療費だけを比較すると、局所化学療法剤は手術よりも安価であるが、数回の治療で手術の費用を上回ることがある。
この可能性のある障害はさておき、有効性、手術を回避する能力、一般的な忍容性を考えると、局所化学療法剤は、モニター方式で使用する場合、結膜上皮内新生物病変の治療のための良い選択肢であるように思われる。
ブロナー博士は、ワシントン州ケネウィックのPacific Cataract and Laser Instituteのスタッフオプトメトリストです。
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