アスベスト関連胸膜・肺疾患の診断と管理の推奨｜Archivos de Bronconeumología

アスベストの種類、性質、用途

アスベストは大きく両極子と蛇紋石に分けられ、それぞれが異なった物理・化学特性を持っています。 蛇紋岩繊維は電子顕微鏡で見ると湾曲しているのが特徴で、クリソタイルまたは白石綿はこのサブグループに属する唯一のものである。 他の形態は両極端で、長さはさまざまで、一般に 5μm 未満のまっすぐな硬い繊維で構成されています1

アスベストは高温や化学物質への耐性と、高い引張強度を特徴としています。 多くの産業分野で 3000 以上の異なる用途に使用されており、その他にも玩具、トースター、ドライヤー、喫煙具など、広く流通している製品にも使用されています。 アスベストは、a) ルースフィル、b) シートやプラーク、c) 糸に絡ませたり布に織ったりしたもの、d) ファイバーセメント、e) モルタル成分として、さまざまな形態で存在する。 このように様々な形態があるため、労働者の職歴を記録する際に、アスベストが使用された材料であることを特定することが困難な場合が多い。 2002年、EU指令1999/77が発効し、EU域内ではあらゆる種類のアスベストの使用が禁止された2。今日でも、アスベストが使用されていた構造物の解体、維持、修理、運搬に携わる労働者にとって、アスベストへの職業的暴露はリスクとなり続けている。

悪性および非悪性のアスベスト関連疾患とその病態（この勧告では非悪性ではなく良性という言葉を使う）については、オンラインで入手できる補足資料に記載されている。

アスベスト関連疾患を評価するための診断テスト雇用歴

すべての雇用歴を収集しなければならない（一貫した勧告、高い証拠の質）。 患者には、現役時代の雇用、職業分類、防護の程度、曝露の程度、会社の健康診断について尋ねなければならない。

アスベストへの既知の暴露がある場合、以下のデータも収集する：

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  最初の暴露年、暴露期間と終了時期

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  暴露タイプ：職業性、直接アスベストを扱う仕事から、家庭性、建物の断熱材やその他の汚染物質、作業着を洗うことから、環境的、公共スペースでのアスベスト使用、建物の解体、汚染工場への近接などからのもの。

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  Intensity. 激しい暴露とは、6ヶ月以上（1日8時間、週40時間）の直接接触、または吸った空気中のアスベスト繊維の濃度が高いとみなされる（1984年10月31日省令。 州会報（BOE）1984年11月7日）。 暴露のリスクは、風向きによって発生源から半径300～2200mの範囲をカバーし、職業的暴露は一般に6ヶ月の勤務で顕著になる4（一貫した勧告、証拠の質は非常に低い）

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  使用される石綿の種類。 職業によって異なる。

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  併存する喫煙指数

画像検査標準胸部X線写真およびコンピュータ断層撮影

胸部X線写真（Rx）はアスベスト関連疾患を特定するための基本ツール（一貫した推奨、証拠の質は中程度）。

国際労働機関（ILO）の胸部Rx分類は、アスベスト症だけでなく、あらゆるタイプのじん肺で観察される胸部のX線写真の異常を系統的に記述し記録するのに有用である。 また、最新版では、胸膜肥厚の分類基準も見直されている5。 したがって、これらの基準は、診断の前提条件ではないが、X線学的異常を説明するのに有用である。

コンピュータ断層撮影（CT）は、より感度の高い診断手段である（表1）。

Positron Emission Tomography (PET) and PET Combined With CT (PET-> PET)胸膜中皮腫と良性胸膜病変の鑑別には、CTが有用であることをBénard6が証明した。 その高い感度、特異度、診断精度に加え、高い陽性的中率、特に高い陰性的中率（92％。 75%; 89%; 94.3％、92％）。 7 二重PETも診断に有用である（SUV指数は中皮腫では早期より後期で上昇し、良性病変では下降する）。 PET-CTでも同様の値が得られる。 SUV値は各研究で異なる。 中皮腫の臨床的疑いが強い場合、またはPETやPET-CTが陽性の場合、できれば手術で得られた胸膜組織生検の病理検査で診断を確定しなければならない（一貫した推奨、証拠の質が高い）

PET-CT は、肺がんと異なり円形無気肺では放射性トレーサーが取り込まれないため、中皮腫病期や肺実質の病巣研究において有用な画像技術である。 8

磁気共鳴画像法とその他の画像法

アスベスト関連疾患における磁気共鳴画像法（MRI）の役割は非常に限られている。

形態的変化と信号強度に基づいて、悪性胸膜腫瘍と良性病変の区別に役立つことがある9。 丸みを帯びた無気肺では、MRIは臓側胸膜を病巣に陥入させる（一貫した推奨、証拠の質は中程度）

また、胸膜外脂肪をより明確に定義し、中皮腫の病期診断において胸壁と横隔膜の浸潤をより正確に立証できるが、横隔膜下の浸潤を検出するには有用ではない。10

胸部超音波検査は、胸腔穿刺、胸膜生検などの処置のガイドとなる画像ツールとして、胸水や周辺腫瘤の研究に有用である。 他のアスベスト関連疾患での使用を支持する研究はない（一貫した推奨、証拠の質が高い）

肺機能検査

肺機能検査は、アスベスト関連疾患の診断とフォローアップに必須である。 健康監視の文脈で使用される場合、曝露された個人の早期診断に貢献し、患者の労働能力を評価するために不可欠である（一貫した推奨、証拠の質が高い）

肺機能検査は最初の手順である；1秒間の強制呼気量（FEV1）、強制生命力（FVC）、FEV1/FVCは、閉塞性の呼吸障害を検出・定量化したり、制限性の欠損に注意を促すのに利用され得る。 肺活量測定は、拘束性換気障害を診断するために必須である。 拡散容量（DLCO）の測定は感度の高い検査であるが、間質性肺疾患の検出には特異性に欠け、スパイロメトリーよりも変動係数が大きい。11 石綿症では、特徴的な機能変化は拘束性換気パターン（総肺容量の減少）で、DLCOは通常減少し、いずれも肺実質の線維化の結果として生じるものである。 拡散能の低下は、特異度は低いが、早期アスベスト症に対する最も感度の高い検査の一つである。 12 多くの議論の末、胸膜プラークは肺機能の変化の原因とはみなされず、肺機能の変化は、間質性病変の発症や喫煙など、他の付随的な原因によるものとされた13。

鉱物学的分析

アスベストは、光学顕微鏡において、マクロファージ内で繊維がタンパク質物質で被覆された後に形成されるアスベストボディ（AB）、別名フェルジナスボディの形態で、呼吸器試料中に検出することができる。 通常の病理学的組織染色（ヘマトキシリン・エオジン）によるABの観察は、非常に特異的であるが、感度は非常に低い。 このため、肺組織または気管支肺胞洗浄液中のABカウントによるアスベストの肺内含有の評価には、サンプルの特殊な処理が必要である14（一貫した推奨、エビデンスの質が高い）。 少なくとも0.5gの肺組織のサンプルが必要で、これを次亜塩素酸ナトリウムで消化し、濾過、洗浄する。 ABの定量は400倍の光学顕微鏡を用いて行われる。 必要な試料の大きさから、通常は肺葉切除術、肺切除術、または剖検試料から採取される。 肺生検または気管支肺胞洗浄液の値が乾燥肺組織で1000AB/g以上、または気管支肺胞洗浄液で1ml当たり1AB以上の場合、被曝の可能性があることを示唆している。 アスベスト繊維の検出には、電子顕微鏡が必要である。 繊維の化学組成を特定して種類を特定することが目的であれば、エネルギー分散型X線分光法をはじめとするさまざまな試料分析法が利用可能である。 これらの方法には、設備の整った実験室と訓練を受けた人材が必要であり、各実験室では地域住民に応じた基準値を設定する必要がある。 この手法における検査室のバリデーションに必要な最初のステップは、各国のグループ間で顕著な差異が見られるため、標準化である。 スペインでは最近、非被曝者集団における肺ABの基準値が発表された15。得られた値によると、我々の環境では、潜在的に疾患を引き起こす値を分類するには、国際的な基準値である1000ABが適切であることが確認された。

バイオマーカー

ヒアルロン酸、carcinoembryonic antigen、CA 125など悪性胸膜中皮腫の血液および胸水マーカーが研究されているが、有用性を示しているものはなかった。 オステオポンチンは悪性胸膜中皮腫で産生され、血清中のレベルは被曝年数や病変の強さと直接関連している。

可溶性メソセリンの欠点は、肉腫のサブタイプでは発現されないことである。 血清中と胸水中の濃度は非常によく相関している。 可溶性メソセリンの悪性胸膜中皮腫診断における有効性を検討した最近のメタアナリシスでは、血漿中2ng/mlのカットオフ点における曲線下面積は0.77（95％CI：0.73-0.81）、特異度は95％、感度は32％と非常に低い16。このマーカーの高い特異性を考えると、リスク集団における陽性値に対しては、さらに深く検討することが必要となる。 しかし、特異度が低いため、陰性であっても診断が否定されることはない。 したがって、被爆者集団における可溶性メソセリンの系統的な測定は、早期診断の方法としては推奨されない（一貫した推奨、証拠の質が高い）。

フィブリン-3は、グリオーマ細胞で報告された新しいバイオマーカーで、腫瘍浸潤と増殖に関与している。 悪性胸膜中皮腫における研究では、血漿中のフィブリン-3濃度は感度96％、特異度95％であり、胸水中に認められる場合は、感度が84％、特異度が93％であることが示されている。 可溶性メソセリンとは対照的に、血清中濃度と胸水中濃度には相関がない。 血漿中のフィブリン3濃度は、アスベスト曝露患者と悪性胸膜中皮腫患者の鑑別に有用であり、後者では予後との関連性が認められる。 しかし、可溶性メソセリンは診断マーカーとしてフィブリン-3よりも優れていることが示されている17。感度が低いため、曝露した人々のスクリーニング方法としてはあまり有用ではないが、可溶性メソセリンは依然として中皮腫の診断に最も有効なバイオマーカーである（一貫した推奨、証拠の質低）

法律と特定のアスベスト健康調査プロトコル

現在の法的枠組みはRD 1299/2006（補足資料、オンライン公開、付録I） に基づくものである。 このRDで職業性疾病の分類が更新され、職業性疾病を引き起こす可能性のある活動のリストが提供された。 アスベスト関連疾患は、付属書II（補足資料、オンラインで入手可能）に記載されており、最近、喉頭がんを含めるために拡張された18。 アスベストへの暴露は、第4群（非腫瘍性疾患）と第6群（腫瘍性疾患）に含まれている。

さらに、この法律は、これらの物質の一つへの職業的暴露によって引き起こされたいかなる疾患も、職業病の疑いとして報告することを、国民健康システムの医師に義務付けている。 この目的のために標準的な申告書が用意されており、管理機関（通常はスペイン国立社会保障研究所）によって評価され、受理されるか拒否されるか決定される。 この申告書は、その後の訴訟において重要であり、時効期間（通常、却下後1年）を決定するものである。

また、この法律は企業に対して情報提供を求めており、そのため各自治体ではアスベストを使用している企業のリストを作成している。

このRDが制定されて以来、この問題に関連する規則は1つしか現れていない。

この枠組みの下で、自治体は職場でのリスク予防と曝露した個人への支援のためのプログラムを設定している。

特定健康監視プロトコルの適用。 初診と再診の間隔。 EROMグループの勧告

アスベストへの暴露の危険がある仕事に適用される健康と安全に関する最低規定を定めた2006年3月31日付けRD396/2006の第16条は、「アスベストへの暴露の病理的症状の潜伏期間が長いことを考慮し、アスベストへの暴露歴がある労働者が暴露状況が生じた会社との労働関係を停止した場合」と述べている。 退職、転職、その他の理由のいずれであっても、呼吸機能の検査に適切な資源を備えた呼吸器内科、またはアスベスト関連疾患に関連するその他の科で、国民健康保険制度によって行われる定期検査によって、引き続き予防検診を受けることになります」。

スペインでは、他の国と同様、アスベストにさらされた労働者のためのスクリーニングとサーベイランスのプログラムが用意されています。 これらは、様々な疾患の特定と診断に非常に重要な医学的プログラムであるが、これがこれらの疾患の経過を改善するための効果的な戦略であるという科学的な証拠はほとんどない。

このような観点から、SEPAR EROMグループは、初回および連続した診察で行う検査と診察間隔を以下のようにすることを推奨します：

1) アスベスト曝露の可能性がある病歴で相談する患者の初診：

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  職歴：上記の通りです。

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  喫煙歴：現役喫煙者の場合、禁煙カウンセリングまたは治療（一貫した推奨、エビデンスの質が高い）

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  病歴・病名：特に呼吸器症状（呼吸困難、せき・たん、胸痛、喀血）、無力感・食欲不振・体重減少について質問します。

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  身体所見：クラックルや爪のクラブ化の有無を評価する

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  追加検査：

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  胸部Rx.

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  SEPARの勧告に従い、機能検査のできる検査室で強制スパイロメーター、肺活量、DLCOによる肺機能検査。

患者の職歴から曝露確率がゼロか不明（その仕事は石綿曝露リスクのある活動リストに載っていない http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/saludAmbLaboral/docs/ProtoVigiAmianto1.pdf ）、検査結果が正常なら、この時点でフォローアップは終了となる。

胸部Rxに変化が認められる場合、肺機能検査に異常が認められる場合、臨床的/機能的な不一致が認められる場合には、HRCTを実施すべきである(一貫した推奨、エビデンスの質は低い)。

非石灰化胸膜プラークの診断においてCTが胸部Rxよりも感度が高いことは事実であるが，胸部Rxが正常で機能検査も正常で症状がない患者の診断に用いることは疑問であり，科学的根拠がない（放射線によるリスクと利益の比も考慮しなければならない）。 この点に関して、最近Chest誌に発表された、合計5000人以上の労働者のメタアナリシス19では、アスベストに曝露された人の肺がん有病率は1.1％で、ヘビースモーカーの肺がんスクリーニングに関する研究（1％：95％CI：0.09-1.1%）と同様の結果が報告されています20。このためこの研究は、無症状の早期肺がん検出に有効で、このグループの労働者の肺がん死亡を減らすことができると結論付けています。

アスベストに暴露された労働者の肺がん検診は、高品質の科学的証拠に基づく一貫した推奨を確立するために、大規模な無作為化試験を必要とする緊急の問題である。

2) 定期的な受診は、診断所見に応じて定められた間隔で行い、患者が無症状で症状の変化が見られないことを条件とする（一貫した推奨、エビデンスの質は低い）:

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  無病：3年ごとに強制スパイロメーターと胸のRxで検診を行う。

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  胸膜プラークを伴う胸膜疾患：1-3年ごとに胸部Rxと強制スパイロメーターを用いた検診を行う。

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  びまん性胸膜肥厚を伴う胸膜疾患：胸部Rxと容量およびDLCOを含む全肺機能検査で毎年チェックする。

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  円形無気肺による石綿胸膜疾患：典型的な放射線学的兆候が認められた場合、画像技術、できれば2年間6ヶ月ごとにCTを用いて時間の経過に伴う安定性をモニターする。 その後のフォローアップは、びまん性胸膜肥厚の場合と同様である（一貫した推奨、エビデンスの質は低い）。 典型的な放射線学的徴候がない場合、または症状が認められる場合は、悪性腫瘍を除外するために他の技術（PET、PET-CT、CTガイド下FNAB）を検討する（一貫した推奨、証拠の質が高い）

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  石綿症：胸部Rxおよび完全機能検査で毎年検診を実施する。

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  患者が喫煙を続けている場合は禁煙治療を行う

症状、肺機能検査、放射線検査の変化により、CTの再撮影が必要な場合があります。

現在、中皮腫の早期発見には、バイオマーカーの測定も定期的なCT検査も適応とならない（図1）。