カルバペネム系抗生物質

カルバペネムは、重症またはハイリスク細菌感染の治療によく用いられる非常に有効な抗生物質のクラスである。 このクラスの抗生物質は、通常、既知または疑いのある多剤耐性（MDR）細菌感染症にのみ使用されます。 カルバペネム系抗生物質は、ペニシリン系やセファロスポリン系と同様に、βラクタム系抗生物質の一種であり、ペニシリン結合タンパク質に結合して細菌を殺菌し、細菌の細胞壁合成を阻害する。 しかし、これらの薬剤は、ほとんどのセファロスポリンやペニシリンと比較して、個々に幅広い活性スペクトルを示す。 さらに、カルバペネム系抗生物質は、他のβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性が出現しても影響を受けないのが一般的である。 近年、カルバペネム系抗生物質耐性菌（肺炎桿菌などの腸内細菌科細菌）による感染症に対する治療法の選択肢が少ないことから、カルバペネム系抗生物質に対する耐性化が懸念されています。

医療用途

腹腔内感染症

カルバペネムのエルタペネムは、米国感染症学会が軽症から中等症の市中腹腔内感染症の経験的治療のために推奨するいくつかの第一選択薬の1つである。 ドリペネム、イミペネム、メロペネムなどの抗悪性腫瘍活性を有する薬剤は、この集団では推奨されません。 ドリペネム、イミペネム、メロペネムは、高リスクの市中腹部感染症および院内腹部感染症に推奨される。

複雑性尿路感染症

2015年の系統的レビューでは、複雑性尿路感染症の最善の抗菌レジメンを特定できる証拠はほとんどないが、レボフロキサシン耐性のE. 肺炎

カルバペネム系のイミペネムとメロペネムは、特にシュードモナス、アシネトバクター、または拡張スペクトルβラクタマーゼ産生腸内細菌科が疑わしい病原体の場合、遅発性の院内肺炎または人工呼吸器関連肺炎の患者に対するいくつかの初回治療オプションの1つとして米国胸郭協会と米国感染症学会が推奨しています。 シュードモナス感染症には、治療中の耐性化を防ぐため、アミノグリコシド系薬剤との併用療法が推奨される。

市中肺炎の治療においてカルバペネム系抗菌薬はあまり使用されない。最も一般的な原因病原菌（肺炎球菌、インフルエンザ菌、非定型細菌、腸内細菌）の市中肺炎株は、フルオロキノロン、アモキシシリン、アジスロマイシンなどのより狭いスペクトルや経口投与の薬剤に通常感受性があるからである。 イミペネムやメロペネムは、緑膿菌が疑われる場合に有用である。

血流感染症

2015年のメタ分析では、敗血症の患者において抗偽造性ペニシリン-βラクタマーゼ阻害剤配合剤ピペラシリン-タゾバクタムはカルバペネムの治療と同等の結果をもたらすと結論付けられている。 2015年、National Institute for Health and Care Excellenceは、好中球減少がん患者における血流感染症の治療の第一選択療法としてピペラシリン・タゾバクタムを推奨しています。

Extended spectrum beta-lactamase producing Enterobacteriaceaceに起因することが知られている血流感染症に対しては、カルバペネム系薬剤は代替療法よりも優れている

Spectrum of activity

Carbapenems are broad spectrum activity against gram-negative bacteria and somewhat narrower activity against gram-positive bacteria.This uses the first line therapy for bloodstream infections, for a first line therapy of the bloodstream in the neutpen cancer patients. 経験的治療（原因となる病原体が特定される前の感染症の治療）では、より広いスペクトルのグラム陽性菌に対する活性を持つ第二の薬剤と併用されることが多い。

グラム陰性菌

カルバペネム系のイミペネム、ドリペネム、メロペネムの活性スペクトルは、大腸菌、肺炎桿菌、Enterobacter cloacae、シトロバクター・フリアンディ、Proteus mirabilis、セラチア・マルセセンスなどほとんどの腸内細菌種が含まれます。 拡張スペクトルβ-ラクタマーゼの産生によりセファロスポリン系薬剤に耐性を示すほとんどの大腸菌および肺炎桿菌に対して活性が維持される。 Imipenem、doripenemおよびmeropenemは、緑膿菌およびAcinetobacter属のほとんどの株に対しても良好な活性を示す。 グラム陽性菌

カルバペネム系のグラム陽性菌に対する活性スペクトルはかなり広いが、グラム陰性菌の場合ほど例外的なものでもない。 ブドウ球菌のメチシリン感受性株にも有効だが、そのような感染症には他の多くの抗生物質でカバーできる。 また、ペニシリン耐性株を含むほとんどのStreptococcus属菌にも良好な活性が認められる。 カルバペネム系抗生物質は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌やほとんどの腸球菌感染症に対して高い活性を示さないが、これはカルバペネム系抗生物質がこれらの病原体が用いるペニシリン結合蛋白に結合しないためである。 他のβラクタム系抗生物質と同様に、細胞壁を持たないため細胞壁合成阻害剤の影響を受けない非定型菌には活性がない。

禁忌

βラクタム系抗生物質にアレルギー反応を起こしたことがある患者にはカルバペネム系抗生物質は禁忌である。 また、エルタペネム、イミペネムの筋肉内投与製剤にはリドカインが配合されているため、リドカインに副作用を起こしたことのある患者には、これら2剤の筋肉内投与製剤は禁忌とされています。 さらに、バルプロ酸の濃度を90%も低下させることが示されているため、発作のためにバルプロ酸を服用している患者さんにもカルバペネム薬は禁忌です。

副作用

カルバペネム薬を使用している人に深刻で時には致命的なアレルギー反応が起こることがあります。 発作は、イミペネムとメロペネムの両方の用量制限毒性である。 クロストリジウム・ディフィシル関連の下痢は、カルバペネム系抗生物質や他の広域スペクトル抗生物質で治療した人に起こる可能性があります。

例

Approved for clinical use

• イミペネムは、最初に臨床で使われたカルバペネムとしてMerck and Co.で開発され、1983年に発売された。 1985年に米国で使用が承認された。 イミペネムは哺乳類の腎臓でデヒドロペプチダーゼ酵素により加水分解され、腎毒性のある中間体になるため、デヒドロペプチダーゼ阻害剤のシラスタチンと共配合されている。

メロペネムは哺乳類のデヒドロペプチダーゼに対して安定であり、シラスタチンの共投与を必要としない。 1996年に米国で使用が承認された。 ほとんどの適応症において、イミペネムよりも投与がやや便利で、1日4回ではなく3回投与となる。 イミペネムが通常20分から1時間の点滴で投与されるのに対し、1グラム未満の投与量はボーラスで投与することができる。 メロペネムは、グラム陽性菌に対してはイミペネムよりやや弱く、グラム陰性菌に対してはやや強く作用する。 第2相試験で許容できない発作率を示したイミペネムとは異なり、メロペネムは細菌性髄膜炎の治療に有効である。 メロペネムを販売する会社の社員が行った系統的レビューでは、重度の感染症患者において、イミペネムよりも高い細菌反応と低い有害事象率をもたらすが、死亡率に差はないと結論づけている。

• Ertapenemは1日1回、静脈内注射または筋肉内注射で投与されます。 院内感染の重要な原因である緑膿菌とアシネトバクターに対する有用な活性を欠く。

• ドリペネムの活性スペクトルはメロペネムと非常に類似している。 溶液中での安定性が高いため、長期間の輸液が可能であり、他のカルバペネム系抗生物質と比較して発作を起こしにくい。

• パニペネム/ベタミプロン（国内承認 1993）

• ビアペネム（国内承認 2001）は、有効性と有害事象率が他のカルバペネム系薬とほぼ同等であります。

• テビペネム（日本承認2015年）は、プロドラッグであるピバリルエステルが経口投与可能な最初のカルバペネムである。

未承認薬・実験薬

• Razupenem (PZ-601)
  PZ-601 は現在、他のカルバペネム系抗生物質の耐性株を含む幅広い活性スペクトルでテスト中のカルバペネム抗生物質である。 初期のフェーズIIでは有望視されていましたが、ノバルティス社（Protez Pharmaceuticals社との合併取引でPZ-601を取得）は最近、試験中の有害事象の発生率が高いことを理由に、PZ-601を中止しました。

Lenapenem

Tomopenem

Thienamycin (thienpenem) the first discovered carbapenem

Bacterial resistance

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae are common pathogen responsible for urinary tract infections.They are the common pathogens that is not found for a rapid rapid disease, 腹部感染症、院内肺炎など。 これらの病原体におけるβラクタム耐性は、βラクタマーゼ酵素の発現によるものがほとんどです。

2007年から2011年にかけて、カナダの病院から分離された大腸菌のうち、拡張スペクトルβラクタマーゼ（ESBL）を発現する割合は3.4％から4.1％に、肺炎クラビラ菌ではESBL発現者が1.5％から4.0％に増加しました。 これらの菌株は，βラクタマーゼ産生腸内細菌科の治療薬として開発された第3世代セファロスポリン系抗生物質に対して耐性であり，一般にカルバペネム系抗生物質が治療の選択肢として考えられている。 さらに最近では、多くの国でESBLsとKlebsiella pneumoniae carbapenemase（KPC）のようなカルバペネマーゼの両方を産生する腸内細菌科細菌の流行が急激に増加しています。 2013年現在、ギリシャのKlebsiella pneumoniae分離株の70％が第三世代セファロスポリンに、60％がカルバペネムに耐性がある。 このような多剤耐性腸内細菌科細菌の蔓延と治療の困難さの増大により、1950年代に発見されたものの、魅力的でない毒性レベルのために最近までほとんど使用されていなかったコリスチンなどの抗生物質の使用がルネサンス化しています。

小児集中治療室（エジプト・カイロ）におけるカルバペネム耐性腸内細菌科の有病率は24％であり、80％のカルバペネム耐性腸内細菌科から様々なカルバペネマーゼの遺伝子が検出されBlaOXA-48が優勢であった。

Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii

非発酵グラム陰性菌Pseudomonas aeruginosaとAcinetobacter baumanniによる感染症は入院患者で最もよく遭遇するものである． これらの細菌は，幅広い耐性機構を発現しているため，抗生物質に対して異常に高い本質的な耐性を示している。 PseudomonasとAcinetobacterの外膜を通過する抗生物質は、腸内細菌科の外膜を通過するよりも約100倍遅く、その理由の一つは、非常に限られた侵入経路を持つ構造を採用できるポリンを使用していることである。 さらに、抗生物質への曝露に伴い、ポリンレベルがダウンレギュレートされる可能性もある。 ポリン流路を通過した抗生物質分子は、流出ポンプによって除去される。 腸内細菌科と同様に、シュードモナスやアシネトバクターは、βラクタマーゼを含む幅広い抗生物質不活性化酵素を発現することができる。 シュードモナスは、βラクタム曝露に反応して誘導性の広域βラクタマーゼであるAmpCを産生する。 AmpCの発現誘導性、膜透過性の低さ、排出ポンプの組み合わせにより、Pseudomonasはほとんどのβラクタム薬に対して耐性を持つ。 カルバペネム系抗生物質がPseudomonas感染症に有効なのは、AmpCの強力な誘導物質である一方、基質にはなりにくいためである。 ニューデリーメタロβラクタマーゼのようなカルバペネム系抗生物質を分解するβラクタマーゼを産生するシュードモナス菌の存在が明らかになり、今後、治療不能なシュードモナス感染症が出現する可能性が懸念されている。

構造

構造的には、ペニシリン系（ペナム系）と非常に似ていますが、構造の1位の硫黄原子が炭素原子に置き換えられ、不飽和が導入されているので、グループ名が「カルバペネム」と呼ばれています。 グループ2のカルバペネム系抗生物質（イミペネム、メロペネム、ドリペネム）は、Pseudomonal種に対する有効性で識別されます。

生合成

カルバペネム系の生合成は、核環系が形成される初期の段階を共有していると考えられている。 マロニル-CoAはグルタミン酸-5-セミルアルデヒドと縮合し、同時に5員環が形成される。 次に、β-ラクタム合成酵素がATPを用いてβ-ラクタムと飽和カルバペナムのコアを形成する。 さらに酸化と環の反転により、基本的なカルバペネムが得られる。

投与

そのスペクトルの拡大、耐性の発生を避けたいこと、一般に経口バイオアベイラビリティが低いことから、より深刻な感染に対しては病院で静脈内投与が行われている。 しかし、効果的な経口カルバペネムを開発するための研究が進められている。

ファロペネムも近縁だが、カルバペネムではなくペネムである。
• 抗菌性
  • NDM-1は、カルバペネム系抗生物質に対する細菌の耐性を、カルバペネム骨格の加水分解を介して導入し、それによって細胞壁合成を阻害する能力を不活性化する酵素である。
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  細胞内	ペプチドグリカンのサブユニットが合成および運搬を抑制するものです。 NAM合成阻害（フォスフォマイシン） DADAL/AR阻害剤（シクロセリン） バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）
  グリコペプチド	PG鎖伸長阻害作用がある。 バンコマイシン# (Oritavancin Telavancin) Teicoplanin (Dalbavancin) Ramoplanin§
  βラクタム/ （PBP cross-を阻害する）(Inthibit the PBP cross-)リンク）	カルバペネム系抗生物質 第2世代 第3世代 セフィキシム# セフトリアキソン# セフォタキシム# アンチプソイドモン（セフタジジム# セフォペラゾン‡）（セフィキシム# セフジニル セフカペン セフダロキシム セフチゾキシム セフメノキサイド セフピラマイドCefpodoxime Ceftibuten Cefditoren Cefotiam‡ Cefetamet‡ Cefodizime‡ セフピミゾール‡ セフスロジン‡ セフテラム‡ セフチオレン（フロモキセフ）‡ Oxacephem（フロモキセフ）‡ （フロモキセフ）9320 ラタモキセフ‡） セフェパイム セフォゾプラン‡） セフェパイム‡） モノバクタム Penicillins （ペナム） β値 アモキシシリン# アンピシリン#（ピバンピシリン) ヘタシリン‡ バカンピシリン‡ メタアンピシリン‡ タランピシリン‡） エピシリン‡） ヘタシリン‡） メタアンピシリン‡） メタンピシリン‡） チカルシリン カルベニシリン‡ / カルベニシリン‡ / ナロー スペクトラム ベータ値 β値 β値 β値ラクタマーゼ感受性 （第1世代） β-。ラクタマーゼ耐性 （第2世代） 拡張 スペクトラム アミノペニシリン系（第3世代） カルボキシペニシリン系（第4世代） カルベニシリン系（第4世代） テモシリン‡ ウレイドペニシリン（第4世代） その他 Mecillinam‡ (Pivmecillinam‡) Sulbenicillin‡ ペネム Faropenem‡ Ritipenem§ セファロスポリン / セファマイシン （セフェムス） 1st 第1世代 第4世代 第 4世代 セフピロメ セフキノメ 第5世代 シデロフォア 獣医 β-…ラクタマーゼ阻害剤 ペナム（スルバクタム タゾバクタム） クラバム（クラブラン酸） ノン-β-．ラクタム（レルバクタム アビバクタム バボルバクタム） 配合
  その他 ポリミキシン/洗剤 コリスチン ポリミキシンB 脱分極 ダプトマイシン NAM-の加水分解 DaptomycinNAG lysozyme Tyrothricin Gramicidin Tyrocidine Isoniazid# Teixobactin
  #WHO-」の項参照。EM ‡市場撤退 臨床試験。 †フェーズIII §フェーズIIIに移行せず