警告
アナフィラキシー反応、他のアルキル化剤との交差感受性
致死性を含むアナフィラキシー反応はシクロホスファミドと関連して報告されています。
他のアルキル化剤との交差感受性の可能性が報告されています。
骨髄抑制、免疫抑制、感染症
シクロホスファミドによる治療は、骨髄抑制と免疫反応の著しい抑制を引き起こす可能性があります。
シクロホスファミドによる骨髄抑制は、白血球減少、好中球減少、血小板減少（出血事象の高いリスクと関連）、および貧血を引き起こします。
重度の免疫抑制は、深刻で時には致命的な感染症を引き起こしました。 敗血症および敗血症性ショックも報告されている。 シクロホスファミドで報告された感染症には、肺炎のほか、細菌、真菌、ウイルス、原虫、寄生虫の感染症があります。
感染症は適切に治療する必要があります。
抗菌薬の予防は、管理医師の判断により、好中球減少の特定のケースで適応となる場合があります。
好中球減少熱の場合、抗生物質及び/又は抗菌剤を投与する必要があります。
シクロホスファミドは、重度の骨髄機能障害のある患者及び重度の免疫抑制のある患者では、使用するとしても慎重に使用する必要があります。
必須でない限り、白血球数が2500個/マイクロリットル（cells/mm3）未満および/または血小板数が50000個/マイクロリットル（cells/mm3）未満の患者にはシクロホスファミドを投与すべきではありません。
重篤な感染症を有する患者または発症した患者ではシクロホスファミド治療は適応とならないか、中断または減量することが必要です。
原則として、末梢血球数および血小板数の低下と回復に要する時間は、シクロホスファミドの投与量の増加に伴い増加します。
白血球数および血小板数の減少の頂点は、通常治療開始から1週目と2週目に到達します。 骨髄は比較的早く回復し、末梢血球数は原則として約20日後に正常化します。
特に化学療法および放射線療法の前治療を受けた患者および/または併用された患者では、重度の骨髄抑制が予測されなければなりません。
治療中は、すべての患者に対して綿密な血液学的モニタリングが必要です。
尿路および腎毒性
出血性膀胱炎、腎盂炎、尿管炎および血尿は、シクロホスファミド治療で報告されています。 膀胱潰瘍/壊死、線維化/骨折、二次癌が発生することがあります。
尿毒症により治療の中断が必要となることがあります。
線維化、出血、二次悪性腫瘍により膀胱切除術が必要となることがあります。
尿毒症はシクロホスファミドの短期および長期の使用で発生する可能性があります。
過去に放射線治療またはブスルファン治療を行った場合、シクロホスファミドによる出血性膀胱炎のリスクが増加する可能性があります。 治療を開始する前に、尿路閉塞を除外または修正することが必要である。 4.3項参照。
尿沈渣は、赤血球の存在および尿毒症/腎毒性の他の徴候について定期的にチェックすべきである。
シクロホスファミドは、活動性の尿路感染症の患者では、たとえそうであっても慎重に使用すべきである。
メソナによる適切な治療および/または除水するために強い水分補給は膀胱毒性の頻度と重症度を顕著に減らすことができます。
血尿は通常、サイクロフォスファミドの治療中止後数日で消失しますが、持続する場合もあります。
重度の出血性膀胱炎の例では、サイクロフォスファミド治療を中止することが通常必要とされます。
シクロホスファミドはまた、腎尿細管壊死などの腎毒性と関連しています。
シクロホスファミド投与に関連して、全身水分増加に伴う低ナトリウム血症と急性水中毒、SIADH（抗利尿ホルモン不適切分泌症候群）に似た症候群の報告がなされています。
心毒性、心疾患を有する患者における使用
心筋炎および心膜炎は、著しい心嚢液貯留および心タンポナーデを伴うことがあり、シクロホスファミド治療により報告されており、重篤で時に致命的な鬱血性心不全につながった。
組織学的検査により主に出血性心筋炎が確認されている。 出血性心筋炎と心筋壊死に続発し、心膜症が発生しました。
急性心毒性は、2mg/kg未満のシクロホスファミドの単回投与で報告されています。
シクロホスファミドを含む治療レジメンへの曝露後、上室性不整脈（心房細動および粗動など）および心室性不整脈（心室性頻脈に伴う重度のQT延長など）が、他の心毒性の兆候の有無を問わず、患者において報告されている。
シクロホスファミドの心毒性のリスクは、例えばシクロホスファミドの高用量投与後、高齢の患者、心臓領域への放射線治療歴のある患者、他の心毒性薬剤による治療歴または併用歴を持つ患者で増加する可能性があります。 4.5項参照。
心毒性の危険因子を持つ患者および既存の心疾患を持つ患者では、特に注意が必要です。
肺毒性
肺炎および肺線維症はシクロホスファミドによる治療中または治療後に報告されています。 肺静脈閉塞性疾患およびその他の肺毒性も報告されています。
呼吸不全に至る肺毒性も報告されています。
シクロホスファミド関連肺毒性の発生率は低いものの、罹患患者の予後は不良です。
肺炎の遅い発症（シクロホスファミド開始後6カ月以上）は特に高い死亡率と関連しているようです。 肺炎はシクロホスファミドの治療後数年経過しても発症することがあります。
急性肺中毒はシクロホスファミドの単回投与で報告されています。
二次悪性腫瘍
すべての細胞毒性療法と同様に、シクロホスファミドによる治療には、後発事象として二次腫瘍およびその前駆体のリスクがあります。
尿路がんのリスク、および一部は急性白血病に進行する骨髄異形成変化のリスクは、増加します。 シクロホスファミドまたはシクロホスファミドを用いたレジメンを使用した後に報告されたその他の悪性腫瘍には、リンパ腫、甲状腺がん、肉腫があります。
いくつかの症例では、シクロホスファミド治療を中止した数年後に2番目の悪性腫瘍が発生しました。
閉塞性肝疾患
閉塞性肝疾患（VOLD）は、シクロホスファミドの投与を受けた患者において報告されています。
骨髄移植の準備として、シクロホスファミドに全身照射、ブスルファンなどを併用した細胞還元レジメンは、VOLD発症の主な危険因子として特定されています（4.5項参照）。 細胞移植療法後、臨床症候群は通常移植後1～2週間で発症し、急激な体重増加、痛みを伴う肝腫大、腹水、高ビリルビン血症/黄疸が特徴です。
しかし、低用量の免疫抑制剤を長期投与された患者でもVOLDは徐々に発症すると報告されています。VOLDの合併症として、肝腎症候群および多臓器不全が発症することがあります。
高用量細胞還元療法でVOLDを発症しやすい危険因子としては、
-既存の肝機能障害、
-腹部への放射線療法の経験、および-低いパフォーマンス・スコアが挙げられる。遺伝毒性
シクロホスファミドは、体細胞および男性・女性の生殖細胞に遺伝毒性および変異原性を有しています。 したがって、シクロホスファミドによる治療中は、女性は妊娠してはならず、男性は父親になってはならない。
女性も男性も、シクロホスファミドを中止してから少なくとも6～12カ月待ってから、妊娠または出産を試みるべきです。
動物のデータでは、卵胞の発達中に卵母細胞が露出すると、着床率および生存妊娠率が低下し、奇形のリスクが高くなる可能性があることが示唆されています。 この影響は、シクロホスファミド治療の中止後に受精または妊娠を予定する場合に考慮されるべきです。 ヒトにおける卵胞発育の正確な期間は不明ですが、12カ月より長い可能性があります。
性的に活発な女性および男性は、これらの期間中に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
妊孕性については、4.6項参照。
創傷治癒の障害
シクロホスファミドは正常な創傷治癒を妨げることがあります。
脱毛
脱毛は報告されており、用量が増えると起こりやすくなる可能性があります。
脱毛症は禿げに進行することがあります。
毛髪は本剤の治療後、あるいは継続治療中にも生えることが期待できますが、感触や色が異なることがあります。
吐き気と嘔吐
シクロホスファミドの投与により吐き気と嘔吐を起こす場合があります。
吐き気・嘔吐の予防・改善のための制吐剤の使用に関する現行のガイドラインを考慮する必要があります。
アルコール摂取により、シクロホスファミドによる嘔吐および吐き気が増加することがあります。
口内炎
シクロホスファミドにより口内炎（口腔粘膜炎）が発生することがあります。
口内炎の予防及び改善に関する現行のガイドラインを考慮すること。
静脈内投与
シクロホスファミドの細胞増殖作用は、主に肝臓で行われる活性化後に発現する。 そのため、偶発的なパラベンの投与による組織障害の危険性は低い。
シクロホスファミドの偶発的なパラベンの投与に際しては、輸液を直ちに停止し、血管外のシクロホスファミド溶液をカニューレのまま吸引するなど、適切な措置をとること。
腎障害のある患者における使用
腎障害のある患者、特に重度の腎障害のある患者では、腎排泄の低下によりシクロホスファミドおよびその代謝物の血漿中濃度が上昇することがあります。 その結果、毒性が増加する可能性があり、そのような患者における投与量を決定する際に考慮する必要があります。 4.2項参照
肝障害患者における使用
重度の肝障害は、シクロホスファミドの活性化を低下させる可能性がある。 副腎摘出患者における使用
副腎不全の患者は、シクロホスファミドを含むサイトスタチックの毒性によるストレスにさらされた場合、コルチコイド代替用量の増量を必要とする可能性がある
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