Cheadle は1985年のコメディ『Moving Violations』にバーガー・ジョイントの従業員として出演し、映画俳優組合（SAG）のカードを取得する資格を得た。 1987年、『ヒル・ストリート・ブルース』シーズン7第19話に小さな役で出演し、学習困難なティーンエイジャーを演じた。 同年、『Hamburger Hill』に出演。1988年4月1日、『Night Court』の「Jung and the Restless」エピソードでジャック役を確保した。 彼のキャラクターは16歳だったが、チードルは当時23歳だった。
その後、チードルは1988年の映画『カラーズ』でロケットの役を演じた。 1989 年には、アンジェラ・ウィンブッシュの第 2 位ヒットシングル「It’s the Real Thing」のビデオに出演し、オレンジ色のジャンプスーツでダンスを披露し、洗車場で働いていた。 1990年、『ベルエアのフレッシュ・プリンス』のエピソード「Homeboy, Sweet Homeboy」に出演し、ウィル・スミスの友人でヒラリーの初恋の相手、アイス・トレイを演じた。 1992年には、『ゴールデン・ガールズ』のスピンオフ作品『The Golden Palace』に脇役として出演した。 5392>
チードルは、映画「青いドレスの悪魔」のマウス・アレクサンダー役で注目を集め、ロサンゼルス映画批評家協会と全米映画批評家協会から助演男優賞を受賞、映画俳優組合とNAACPイメージ賞から同様の賞にノミネートされた。 その後すぐに、1996年のHBOのテレビ映画「Rebound」でタイトルロールを演じた。 The Legend of Earl “The Goat” Manigault（アール・”ザ・ゴート”・マニゴーの伝説）」のタイトルロールを演じた。 1997 年にはミック・ジャクソン監督の映画『ボルケーノ』に主演。 また、ジャッキー・チェン、クリス・タッカーと共演した「ラッシュアワー2」にも出演。
Cheadle のテレビ出演には、映画「ラットパック」「死ぬまでのレッスン」「太陽の裏側」やERのゲスト出演でエミー賞にノミネートされた。 ER』では、パーキンソン病と闘う医学生ポール・ネイサンを演じ、同番組の第9シーズンの4エピソードに出演している。 映画では、『ローズウッド』『ファミリーマン』『ブギーナイツ』『アウト・オブ・サイト』『トラフィック』『オーシャンズ11』などに出演している。 このうち最後の3本はスティーブン・ソダーバーグ監督作品である。 映画『アビー・シンガー』では、カメオ出演している。 2005 年、チードルは映画『ホテル・ルワンダ』でポール・ルセサバギナを演じ、アカデミー賞主演男優賞にノミネ ートされた。 また、2006年アカデミー賞作品賞を受賞した『クラッシュ』では、主演と共同製作を務めた。 クラッシュ』での演技により、チードルは英国アカデミー賞と映画俳優組合賞の助演男優賞にノミネートされた。 5392>
2007年3月、チードルはコメディアンのアダム・サンドラーと共に、マイク・バインダー監督の『Reign Over Me』で主演を務め、9・11で妻と3人の娘を亡くし、現実逃避した男を描くコメディドラマを制作しました。 この映画は興行的に失敗し、国内興行収入は2,220万ドルであった。 チードルはその後、2009年のドリームワークスピクチャーズの映画『Hotel for Dogs』に主演した。 チードルは、エルモア・レナードの『Tishomingo Blues』の映画化で監督デビューする予定だったが、2007年7月に「『Tishomingo』は死んだ…」と発言している
2002年から2005年までスーパーボウルを宣伝するNFLコマーシャルに出演していた。 彼はNFLのスーパーボウル広告に定期的に出演していたため、2006年、ファンから広告のアイデアを募集する際、NFLは新しいアイデアがないことを示すために彼の過去のコマーシャルを参照する許可を求めました。 “彼はすぐにそのアイデアにサインし、面白いと思った “と。 このNFLのコンテストの最終候補者の一人であるエイブ・サットン（エタン・ベドナーシュとともに）は、フットボールチームのすべての選手がドン・チードルであるという広告を提案し、このコマーシャルで勝負しました。
2009年にチードルとブンドックスのクリエイター、アーロン・マクグルーダーはNBCでコメディ番組の可能性について取り組んでいます。 その「プロジェクトは、民間警備会社を開くために再会した不釣り合いな兄弟を中心に展開される」。 また、2009年、チードルは、歴史家ハワード・ジンの「A People’s History of the United States」に基づいて、日常のアメリカ人の手紙、日記、スピーチのドラマチックなパフォーマンスと音楽を使ったドキュメンタリー長編映画「The People Speak」に出演しています。
2010年、チードルは『アイアンマン2』（2010年）でテレンス・ハワードに代わってウォーマシン／ジェームズ・ローズ役を演じた。 アイアンマン3』（2013年）、『アベンジャーズ』でこの役を再演。 エイジ・オブ・ウルトロン』（2015年）、『キャプテン・アメリカ』。 シビル・ウォー』（2016年）、『アベンジャーズ』。 インフィニティ・ウォー』（2018年）、『アベンジャーズ』。 エンドゲーム」（2019）、「ファルコンとウィンター・ソルジャー」（2021）でこの役を再演し、今後のディズニー+シリーズ「アーマー・ウォーズ」で再演する予定です
2012年から2016年にかけて、チードルはショータイムのテレビシリーズ「ハウス・オブ・ライズ」で主演を務めました。 2013年、彼はこの番組での役でゴールデングローブ賞のコメディシリーズ主演男優賞を受賞しました。
チードルは10年かけて、ジャズミュージシャンのマイルス・デイヴィスの生涯に基づいた映画『マイルス・アヘッド』（2016）の脚本とプロデュースを担当しました。 チードルは同作品の監督と主演も務めた。 映画のロケ地はシンシナティで見つかった。
2018年、チードルは『DuckTales』の第1シーズン・フィナーレにゲスト出演し、ドナルド・ダックの新しいボイスボックスを提供した。 彼はその後、ドナルドがジーンにした願いが現実を変えてしまった後、2020年にシーズン3の間に再びゲスト出演しました
。