今回、我々は初めて男性のHct、Hb、赤血球が血管機能・血管構造と関連していることを明らかにした。 NIDの低三分位であることの調整オッズ比は，Hctが＜1227＞42.9％と≧49.0％の群で有意に高かった。 NIDの低3分位の調整オッズ比は，< 13 g/dL Hb群，14.0-14.9 g/dL Hb群および≥17.0 g/dL Hb群で有意に高かった。 NIDの低ターティルであることの調整オッズ比は，< 4.19 × 106/μL RBCs群と≥ 5.40 × 106/μL RBCs群で有意に高かった． また，上腕骨IMTの低三分位であることの調整オッズ比は，＜1227＞39.9％Hct群が46.0～48.9％Hct群より有意に低かった。 上腕骨IMTの低ターティルであることの調整オッズ比は、< 14.9 g/dL Hb群で16.0-16.9 g/dL Hb群より有意に低かった。 Hct 42.0～49.4％，Hb 14.7～16.8 g/dL，赤血球 4.82～5.24 × 106/μLが血管機能・血管構造の維持に最適な目標値と考えられる
本研究では，血管平滑筋機能の側面からHct 42.0～49.4％が最適とされた． いくつかの研究により、Hct高値は心血管疾患のリスク上昇と関連することが示されている1,2,3。 一方、低Hct値と心血管系疾患との関係については議論がある。 Gagnonらは、Hctと心血管イベントによる罹患率および死亡率の間にJ字型またはU字型の関係があることを示した1。 危険因子調整後、男性では高Hct群で心血管疾患のリスクが有意に上昇したが、低Hct群では上昇しなかった。 Gotohらは、低Hct値が出血性脳卒中と関連することを示した3。 Hct，Hb，赤血球が血管機能，血管構造に及ぼす影響は不明である． 本研究では，Hct，Hb，赤血球が低値でも高値でも血管平滑筋機能障害と関連することを明らかにした． Vosselerらは、冠動脈疾患のない患者において、アカウントHctと血漿タンパクを用いて計算した血液粘度がFMDと負の相関を示したが、アテローム性動脈硬化症の患者では血液粘度とFMDの間に有意な関係はなかった15。 血管機能とヘマトクリットの関係に関する先行研究の結果と我々の結果の相違は、被験者数の違い、被験者の特性の違いによるものである。 本研究では、先行研究よりも被験者の数が多かった。 我々の研究参加者は、心血管疾患を持つ患者を含む一般集団から登録されたものである。 興味深いことに、Giannattasio らは、500mL の血液を除去し、500mL の生理食塩水を注入した後、Hct が 39.9 ± 0.8% から 37.1 ± 0.4% に、Hb が 13.3 ± 0.3 から 12.2 ± 0.4 g/dL に急性低下し、血色素症患者の血管機能が損なわれたことを示している16。 Hctが＜1227＞48.9％の被験者では、HctはFMDおよびNIDと正の相関があり、HctはNIDの独立した予測因子であった。 これらの知見は、Hct、HbおよびRBCのレベルが高いか低い被験者は、血管機能障害および予後動脈硬化のリスクが高いことを示唆している
低Hctと血管平滑筋機能との関連性の基礎となるいくつかの可能なメカニズムが仮定されている。 ヘモグロビンやヘマトクリットレベルでの酸素供給動態が血管機能に関連している可能性がある。 Thorlingらは、Hct値の正常範囲内でもHctと組織の酸素張力が正の相関を示すことを示し、Hctの低下は組織への酸素供給量の減少につながることを示唆した17。 Takemotoらは、低酸素症がRho-associated kinaseの活性化を介して内皮NO合成酵素（eNOS）の発現を低下させることを明らかにした18。 慢性的な低酸素症は、炎症と酸化ストレスの増加を介して内皮機能障害に影響を与える19,20。 いくつかの研究により、Hctは粘度と有意な相関があることが示されています21,22。 Hctは血液粘度に影響を与える最も重要な因子の1つです。 さらに、血液粘性は、内皮からのNO産生の誘導因子であるシアストレスを調節する。 Martiniらは、Hctが上昇した動物では、血液粘度の上昇により血漿中の硝酸塩/亜硝酸塩濃度が対照動物およびeNOSノックアウトマウスのそれと比較して上昇することを示した22。 507>
Hctが高すぎると血管の平滑筋の機能が低下するというメカニズムが想定される。 Lewisらは、アンデス高地の慢性高山病による過剰赤血球増加症の患者に、酸素吸入時に一部可逆的な内皮機能障害があることを示し、慢性低酸素が過剰赤血球増加症の患者の内皮機能障害を誘発する可能性を示唆した23。 また、Hct 高値による高血液粘度、Hct 低値による低血液粘度により、低組織酸素張力が誘発された。 Hagen-Poiseuilleの法則によると、血流は血液粘度と血管半径に依存する。 全末梢血管抵抗は血液粘度と心拍出量によって規定される。 Fowlerらは、高粘度により心拍出量が低下することを示した24。 これらの知見から、Hctが高値であれば、高い末梢血管抵抗と低い心拍出量によって、組織の酸素の緊張を誘導する可能性がある。 また、これらの知見は、Hct高値が血管機能障害の要因の一つである可能性を示唆している。
赤血球がeNOS/NO経路やNOS様生物活性、活性酸素の産生を介して内皮機能に直接影響を与えることが示されている25,26,27.赤血球は内皮機能障害を引き起こす。 Cortese-Krottらは、冠動脈疾患患者だけでなく健常者においても赤血球がeNOSを含みNOを産生し、それらの赤血球におけるeNOSの発現およびeNOS活性とFMDが有意に相関することを示した25. また、Zhouらは、2型糖尿病において、赤血球アルギナーゼ1の活性化と活性酸素の産生増加を介して内皮機能が損なわれる新たなメカニズムを示した27。 これらの知見は、赤血球の機能それ自体が、血管機能の調節を通じて動脈硬化の病因、維持、進展に重要な役割を果たし、心血管疾患や心血管イベントを引き起こすことを示唆している。 残念ながら、我々の研究では、赤血球の機能、例えばeNOS/NO経路、NOS様活性、酸化ストレスなどに関する情報はなかった。 507＞＜2827＞簡単に言えば、NIDはニトログリセリンの舌下投与に対する上腕動脈の反応によって評価されるものであり、赤血球の機能を評価すれば、血管機能における赤血球の数以外の役割について、より具体的な結論が導き出される。 しかし、NOは最終的に血管平滑筋細胞に作用するため、外因性NOに対する血管反応は血管平滑筋機能を反映すると考えている。 実際、NIDは血管平滑筋機能の指標として広く用いられている。 ヒトの上腕動脈、冠動脈、実験動物の単離大動脈において、ニトログリセリンを含む硝酸に対する血管応答が血管平滑筋機能を反映していることが、複数の研究者によって示されている28,29,30。 複数の心血管危険因子を持つ患者では、NIDが低下し、心血管イベントの独立した予測因子として機能することが示されている12,31。 507＞＜2827＞最近、いくつかの試験で、従来の治療に加えてナトリウム・グルコース共輸送体2阻害剤を投与された2型糖尿病患者は、従来の治療に加えてプラセボを投与された2型糖尿病患者と比較して、心血管疾患および死亡率が著しく低いことが示されている32,33,34。 EMPA-REG OUTCOME試験では、Hct（ベースライン41.3±5.7％から5.0±5.3％の増加）およびHb（ベースライン13.5±1.5g/dLから0.8±1.3g/dLの増加）が正常範囲内にあれば、エンパグリフロジンによる心血管イベントの発生抑制の重要な媒介となり得ることが示されています35。 本研究では、多変量解析においてNIDの独立変数であるHct＜1227＞48.9％の被験者において、HctはFMDおよびNIDと正の相関を示した。 また，Hct値42.0～49.4％，Hb値14.7～16.8g/dL，RBC値4.82～5.24×106/μLが血管機能維持の最適目標値と思われる． 507>
本研究において、上腕骨IMTの低位三分位の調整オッズ比は、< 37.4%で有意に低く、< 37.4%で有意に低く、上腕骨IMTの低位三分位の調整オッズ比は、< 37.4%で有意に高くなった。0％Hct群および37.0-39.9％Hct群は46.0-48.9％Hct群に比べ、< 13.9 g/dL Hb群および14.0-14.9 g/dL Hb群は16.0-16.9 g/dL Hb群に比べ有意に低値であった。 baPWVの低ターティルであることの調整オッズ比は，レベル< 3.80 × 106/μL RBCs群と4.60～4.99 × 106/μL RBCs群で5.00～5.39 × 106/μL RBCs群に比べ有意に低値であった。 Leeらは、頸動脈IMTが血液粘度およびHctと正の相関があることを示した。 彼らの研究では、多変量解析において、血液粘度は頸動脈IMTの独立変数であったが、Hctは頸動脈IMTの独立変数ではなかった5。 川本らは、男性ではHb値はbaPWVと関連しないことを示した36。 残念ながら、Hct、Hb、赤血球の血管構造との関係も議論のあるところである。 507＞＜2827＞本研究では、Hct、Hb、赤血球が高値の群では、血管平滑筋の機能障害はあったが、血管構造の異常はなかった。 血管構造の変化より先に血管機能の変化が起こることはよく知られている。 残念ながら、Hct、Hb、RBCの高値の期間についての情報はなかった。 コホート研究により、Hctの高値それ自体が心血管疾患のリスク上昇と関連することが示されている1,2,3. NIDは、HctとHbが高値の被験者において、上腕IMTやbaPWVよりも感度の高い心血管疾患のマーカーとなる可能性がある
我々の研究には多くの制限がある。 第一に、本研究は横断的なデザインである。 そのため、Hct、Hb、赤血球と血管機能障害や血管構造の異常との因果関係を定義することはできない。 Hct、Hb、赤血球の値の変化が血管の機能や構造に及ぼす影響について、前向きな研究デザインを用いて長期間のフォローアップで確認するためには、さらなる研究が必要である。 第二に、我々は男性のみについて、Hct、Hb、赤血球と血管機能・構造との関係を評価した。 月経による出血がHct、Hb、赤血球の値に影響を与えることはよく知られている。 しかし、血管の機能・構造を測定する際に、月経周期に関する情報は得られなかった。 従って、女性を研究対象から除外した。 月経周期を調整した上で、閉経前女性を含む女性および男性におけるHct、Hb、赤血球の値と血管機能・構造との関係を確認するためには、さらなる研究が必要である。 第三に、FMDで評価した血管機能障害とNIDで評価した血管機能障害をFMDとNIDの低3分位値として定義した。 血管機能障害の基準を用いることは、オッズ比を算出する上でより良い方法である。 しかし、FMDで評価される内皮機能障害とNIDで評価される血管平滑筋機能障害の診断基準は確立されていない。 そこで、FMDとNIDの低3分位を血管機能障害としてオッズ比の算出に使用した
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