再生不良性貧血

医師が知っておくべきこと：

背景

再生不良性貧血（AA）は遺伝性のものと後天性のものとがあります。遺伝性のものは通常、生後10年以内に発症するが、まれに成人期になってから発症することもある。

本章で取り上げる後天性再生不良性貧血は、汎血球減少および骨髄の低細胞化を特徴とする、致命的な骨髄不全の疾患である。ほとんどの症例は、骨髄幹細胞／前駆細胞に対する自己免疫介在性の免疫学的攻撃によるものである。再生不良性貧血は小児および若年成人に多くみられますが、どの年齢層でも発症する可能性があります。再生不良性貧血は、汎血球減少の程度により、非重症（nSAA）、重症（SAA）、超重症（vSAA）の3つに分類され、非重症の方が生存率が高く、重症の方が生存率が高い。 SAAとvSAAは、適切に治療されないと死亡率が高くなります。 NSAAは通常、生命を脅かすものではなく、治療を必要としない場合もあります。

低細胞骨髄（細胞数25％未満）および以下の3つの血球数のうち少なくとも2つがある：

– 絶対好中球数0.1未満

– 絶対網状赤血球数が60k/mm3

– 血小板数が20 x 109/L

VSAA

SAA と同じだが絶対好中球数が 0.2 x 109/L 未満である。

NSAA

SAAの基準を満たさない低細胞性骨髄・末梢血細胞減少症のことです。

病因と治療

後天性再生不良性貧血は、肝炎（ほとんど血清陰性肝炎）、薬剤、毒物（ベンゼン）、妊娠などの明確な前駆症状に起因することがあるが、圧倒的多数が特発性のものである。

SAAまたはvSAAの小児および若年成人（30歳未満）に対しては、適合した同胞ドナーからの同種造血幹細胞移植（HSCT）が依然として選択される治療法となっています。再生不良性貧血では、骨髄からの幹細胞供給が最も良いと考えられています。免疫抑制療法（通常は抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリン）は、高齢者（通常は40歳以上）や適合する同胞ドナーがいない場合に選択される治療です。

代替ドナー移植（血縁ドナーと不一致ドナー）は通常、免疫抑制療法に最初に反応しなかったSAAとvSAAの患者さんにのみ行われます

あなたの患者は、本当に再生不良性貧血ですか？

汎血球減少症の鑑別は幅広いですが、低血球性骨髄を伴う汎血球減少症の鑑別はより限定されます（下記参照）。骨髄の細胞数は通常、年齢とともに減少することを認識することが重要である。正常な細胞数の目安は、患者の年齢を100から引くことで算出できる。従って、25歳の患者さんの骨髄の細胞数は75％であるべきですが、60歳の患者さんの骨髄の細胞数は40％であると予想されます。

生検標本が適切であるかどうかも診断を難しくすることがあります。皮質下骨は通常細胞が少ないため、再生不良性貧血の診断を確定するためには、少なくとも1～2cmのコア生検が不可欠である。

再生不良性貧血は以下の徴候および症状を呈することがある：

疲労
労作時の呼吸困難
あざや出血（例えば鼻出血、歯肉出血、月経困難、眼窩下出血、メレナ、等々。)
点状出血(口腔内や顎前部に多い)
蒼白
頭痛

感染による発熱

再生不良性貧血に似た他の疾患に注意することです。

再生不良性貧血の鑑別診断には以下のものがあります：

Myelodysplastic syndromes (MDS)

MDSでは通常骨髄過形成ですが、約15％は骨髄低形成とされています。これは文献上ではしばしば低形成型MDS（hMDS）と呼ばれています。 MDSは高齢者（中央値60歳以上）に多く見られますが、どの年齢でも発症する可能性があります。

大顆粒リンパ球白血病（LGL）

LGLはクローンT細胞の疾患で、汎血球減少を示し、特発性の再生不良貧血と区別が困難な場合があります。骨髄には間質性リンパ球浸潤を伴うことが多い。 LGLは、骨髄ではなく末梢血からのフローサイトメトリーにより診断されるのが最も良い。また、通常、脾臓の病変も認められますが、これはAAとは異なります。

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)

PNHは汎血球減少を呈するクローン性造血幹細胞病であり、汎血球減少を呈することがある。

遺伝性骨髄不全症候群（すなわちファンコニー貧血、先天性角化不全症、シュワックマン・ダイヤモンド症候群）

これらの障害は通常人生の最初の10年間に発症するが、まれに成人期に発症することもある。

再生不良性貧血を発症するリスクが最も高いのはどのような人ですか：

後天性再生不良性貧血は非常にまれです。米国での推定発生率は100万人あたり2～5人です。 15歳から30歳の間に最も多く発症するが、60歳以降に第二のピークを迎える。殺虫剤やベンゼンなどの環境毒素が骨髄不全の発症リスクをわずかに高め、特定の薬剤（例えば、抗けいれん薬）が再生不良性貧血を引き起こすことがまれにあります。非A～G型（血清陰性）肝炎を発症した小児および若年成人は、再生不良性貧血を発症するリスクが高くなります。

診断のためにどのような検査を行い、結果をどのように解釈すべきですか？

白血球分画を伴う全血球数

これにより、汎血球減少が明らかになります。通常、好中球とリンパ球の比率（通常3～4：1）は逆転しています。有核赤血球、芽球、あるいは異形状の好中球の存在は非典型的で、MDSや白血病を疑う必要があります。

網状赤血球数

絶対値あるいは補正網状赤血球数は、再生不良貧血では常に低値です。

生化学的プロファイルと乳酸脱水素酵素

ビリルビンとトランスアミナーゼの著しい上昇は、肝炎/再生医療症候群を疑うべきである。乳酸脱水素酵素（LDH）の軽度の上昇（正常上限の1.5倍から2倍）は、小型から中型の発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）クローンの存在を示唆する場合がある。

グリコシルフォスファチジルイノシトールアンカードタンパク質を欠く細胞を検出する末梢血フローサイトメトリー

グリコシルフォスファチジルイノシトールアンカードタンパク質（GPI-AP）欠損はPNHの特徴であるが、GPI-AP欠損細胞の少～中程度の集団（通常は0.1から15％）は、後天性再生不良貧血患者の最大70％で診断時に認められることがある。再生不良性貧血の患者さんでPNHクローンを見つけることは、先天性の疾患を除外するのに有効です。赤血球と顆粒球の両方について検査を依頼することが重要です。特に輸血を受けた患者では、顆粒球のPNHフローサイトメトリーはより感度が高い。

末梢血でのファンコニー貧血スクリーニング

造血剤（ジエポキシブタンまたはマイトマイシンC）に反応して染色体切断が増加した場合は、ファンコニー貧血の診断になる。後天性再生不良性貧血の患者では、染色体切断の増加は認めない。

骨髄吸引、生検、鉄染色、フローサイトメトリー

再生不良性貧血の診断には低細胞の骨髄生検が必要である。しかし、細胞性は斑状であることがある。吸引した骨髄の小柱は、骨髄全体が低細胞であるにもかかわらず、驚くほど細胞性が高い場合があり、患者によっては、進行中の造血が残存している場合があるからである。

再生不良性貧血では、特に小から中程度のPNH集団を同時に持つ症例では、軽度の赤血球増加症は珍しくない；しかし、骨髄芽球の小さな割合や骨髄系または巨核球系での形成異常の特徴は、hMDSの診断に有利である。染色可能な鉄は通常増加する。しかし、環状鉄芽球の増加の存在は、MDS の診断を示唆する。骨髄吸引液中のCD34+前駆細胞の割合は、再生不良性貧血とMDSの鑑別に有用である。 CD34+細胞の割合は、再生不良性貧血では著しく減少し（通常0.2%未満）、MDSでは正常または増加します（0.5%以上）。

MDSを除外するための骨髄核型分析（細胞遺伝学）および蛍光in-situハイブリダイゼーション

低細胞骨髄の設定における異常細胞遺伝学研究は、hMDS（de novoまたは再生不良性貧血から発展したMDS）の診断が推奨される。再生不良性貧血から進展する最も一般的で予後不良の細胞遺伝学的異常はモノソミー7である。トリソミー8および13q異常はより予後良好で、時に免疫抑制療法に反応する。

体細胞突然変異検査はレトロスペクティブレビューおよび単一の前向き臨床試験の文脈で実施されている。この検査は、現在、SAAにおける標準治療ではないが、この検査方法の活用方法を学ぶために、発展途上の研究分野である。

再生不良性貧血の診断を下す、あるいは除外するために、どのような画像検査（もしあれば）が有用でしょうか？

再生不良性貧血と診断した場合、どのような治療を直ちに開始すべきですか？

SAAと診断された患者さんには、かなりの支持療法が必要でしょう。支持療法の必要性は、症状の重症度や汎血球減少の程度によって異なる。重症の汎血球減少症患者には，心肺合併症を改善または回避するために，充填赤血球などの血液製剤による緊急のサポートが必要である。血小板療法の目標は、自然出血を防ぐために血小板数を維持することであるべきです。移植に進む可能性のある患者には、輸血に関連した移植片対宿主病（GVHD）を防ぐために、血液製剤に放射線を照射する必要がある。また、ウイルス感染の発生を抑え、同種免疫を予防するために、血液製剤をろ過する必要がある。

その他の最終的な治療法

最初の最終的な治療法の選択は、患者さんの年齢によって異なります。造血幹細胞移植は治癒の可能性があります。 30歳以下のSAA患者で、HLA一致同胞骨髄移植（BMT）が判明している場合は、これが第一選択となるはずです。この方法の利点は、再発のリスクと、MDS/AMLやPNHのような後期クローン性障害の発生を著しく減少させることです。しかし、大多数の患者はHLA一致同胞ドナーがいない。

非血縁ドナーまたは不一致ドナーからの造血幹細胞移植の成績は向上しているが、現時点では、非血縁および不一致造血幹細胞移植は免疫抑制療法に反応しない、または免疫抑制療法後に再燃するSAA患者に限定されるべきものである。

抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリン（ATG/CSA）による免疫抑制療法（IST）（一部の環境ではエルトロンボパグと併用）は、30歳以上でHLA一致同胞ドナーがいない、または他の理由で造血幹細胞移植候補ではないSAA患者の第一選択の治療法であることに注意が必要です。 ATG/CSA後の奏効率は60～70％で、5年後の生存率は60～85％です。しかし、最大で40%の患者がIST後に再発します。また、二次的なクローン病が発生することもあります。 5年後に10-15%の患者がMDSまたはPNHを発症する。再生不良性貧血に起因する最も一般的な染色体異常はモノソミー7です。

高用量シクロホスファミド（CY）は、SAA患者に対する有効な治療法として確立されているもう一つの治療法です。高用量CYは、50mg/kg/日を4日間投与する。高用量CY投与後の奏効率は70％で、再発や二次性クローン病のリスクも若干低いようですが、ランダム化比較試験で証明されていません。高用量CYは難治性SAAの患者にはあまり効果がないが、それでも約25％の患者は持続的な造血寛解を示す。

さらに、過去30年間に再発SAAに対して承認された唯一の新薬がある：eltrombopagである。残念ながら、この薬剤には限界があります。奏効率は20％（従来の奏効基準による）しかなく、奏効した場合でもISTと同様に再発や二次的なクローン病との関連が残されている。現在、この薬剤は造血幹細胞移植が不可能な患者に対して、細胞減少の深さを軽減するためのオプションとして使用されています。最近発表された前向き試験では、未治療の患者を対象にこの治療法が追加されました。

合併症を減らすのに役立つ他の治療法は？

真菌および細菌感染は、SAA患者の主な死因です。抗生物質療法に標準的なアプローチはないが、絶対好中球数（ANC）が500未満の患者には好中球減少予防策を講じるべきである。このような患者には、臨床的に適切な抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤を用心深く、積極的に処方することが必要である。最初の発熱は、経験的に広域抗生物質で治療し、その後、培養データが示すように調整する必要がある。 2回目の発熱は真菌性であることが多く、アスペルギルスを含む広域抗真菌薬で経験的に治療する必要がある。

これらの患者では、重症感染症の存在下で好中球反応を刺激しようとするG-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）投与以外は、血球数を増やすための造血成長因子使用はあまり価値がない。この発生を抑えるために、ATGと一緒にメチルプレドニゾロン1mg/kgを投与し、その後ステロイドを継続し、患者の症状が許す限り迅速にその後1～2ヶ月かけて漸減させるべきである。

予後について患者と家族に何を伝えるべきか

AAによる死亡リスクは末梢血球数と最も相関がある

vSAAとSAA患者は迅速に治療しなければ最大のリスクとなる。これらの患者（vSAAおよびSAA）の死亡率は、治療を行わない場合、最初の1年間で50％に近づく可能性がある

NSAA が生命を脅かすことはほとんどなく、場合によっては治療を必要としないこともある。ガイダンスとしては、NSAA患者の3分の1は自然に改善し、3分の1はNSAA範囲の細胞減少を続け、3分の1は時間の経過とともにSAAに進行すると予想される。

もしもの時のシナリオ

後天性SAAの患者がISTに反応しない場合はどうしたらよいですか？どれくらい反応を待つべきでしょうか。

ATG/CSAに反応しそうな患者のほとんどは、治療後6～12週間以内に反応しますが、まれに反応を示すのに4～6カ月かかる患者もいます。したがって、ATG/CsA投与後3～4カ月経過しても奏効が認められない場合は、代替療法を検討し始める時期であるといえます。高用量CYの投与後、奏効までの時間はさらに遅くなります。好中球反応までの中央値は 2 ヵ月で、血小板輸血および赤血球輸血が不要になるまでの中央値はそれぞれ 6 ヵ月および 8 ヵ月です。

登録を通じて代替骨髄ドナーを見つけるには 3 ヵ月かかることがあります。ドナー登録でドナーが見つかる確率は、ヨーロッパ系の白人では60％にもなりますが、アフリカ系アメリカ人やその他の少数民族では10％未満です。 9319>

シクロスポリンの投与量はどのように調整すればよいですか？

シクロスポリンの投与量は、血中トラフレベルと毒性に基づいて調整する必要があります。シクロスポリンは通常12時間ごとに投与されます。血中濃度を確認する際には、採血後まで朝の服用を控えるよう患者に指示する必要がある。目標トラフレベルは、患者が薬剤に耐え、治療に反応している限り、少なくとも6カ月間、200～300ng/mlです。シクロスポリン投与中の患者さんでは、トランスアミナーゼの軽度の異常やクレアチニン値の上昇が見られることが珍しくありません。軽度の振戦、高血圧、歯肉過形成、胃腸障害、多毛症もよく見られる副作用です。

シクロスポリンはいつ中止／漸減すべきですか？

治療レベルの4～6ヵ月後にシクロスポリンに反応がない場合、薬を中止して他の治療方法を検討する必要があります。ただし、ISTに反応する場合は、シクロスポリンを少なくとも6～12カ月間維持する必要があります。その時点で、薬剤を漸減させる必要があります（およそ1～2ヶ月ごとに25％ずつ）。末梢血球数が安定していれば、最終的に薬剤を中止することができます。

免疫抑制療法が奏功した後に再発した場合は？

骨髄移植による治癒の可能性や免疫抑制療法による再治療などの選択肢があります。免疫抑制療法を最初に試すことを選択した適合同胞ドナーの患者において、患者の健康状態が良好であれば、造血幹細胞移植を強く検討すべきである。

病態生理

再生不良性貧血は遺伝性のものと後天性のものがある。遺伝性のものはDNA修復異常（ファンコニー貧血）、異常に短いテロメア（先天性角化不全症）、またはリボソーム生合成異常（Shwachman-Diamond症候群）に起因している可能性がある。後天性再生不良性貧血は、造血幹細胞／前駆細胞に向けられた自己免疫攻撃の結果であることが最も多い。

免疫攻撃は主に細胞障害性T細胞によって行われ、造血幹細胞（CD34陽性細胞）を標的としてアポトーシスを起こし、造血不全に至る。 T細胞がどのような抗原をターゲットにしているかはまだ不明である。 HLA-DR2はSAA患者で過剰発現しており、その存在はISTへの反応性を予測させるため、抗原認識の役割があるように思われます」

再生不良性貧血の診断に役立つ他の臨床症状は何ですか？

病歴

暴露について患者に尋ね、薬歴を十分に検討する
細胞減少症、身体異常、肺線維症の家族歴があるか患者に尋ねてみる。他の血液異常や肺線維症の家族歴があれば、遺伝性の骨髄不全疾患が疑われる
SAAに進行する前にどれくらいの期間この病気にかかっていたかを調べるために、以前に血球検査をしたことがあるかどうかを患者に尋ねる

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身体診察

結膜や爪甲の蒼白の兆候を探す
脛骨前部や咽頭後部に点状出血が見られることがある
脾腫は異常
体重減少
.., リンパ節腫脹、発熱、その他の全身性愁訴はAAでは異常である
遺伝性骨髄不全障害の兆候（低身長、皮膚および爪の異常、早期の白髪、欠損または異常指、またはその他の身体異常）を検索する。)

他にどのような追加検査が必要ですか？

先天性角化不全症が疑われる場合、フロー/蛍光in situハイブリッド法（フローFISH）によるテロメア長

HLA typing

先天性角化不全症の場合、フローFISHによるテロメア長

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