再発性神経管欠損症を予防するための葉酸サプリメント: 4 milligrams Is Too Much

Abstract

医療行為の中には、それが有効であるという「証明」が確立された後、何十年も習慣として根付いているものがあります。 新しい理論や研究によって、その根拠となった証拠が覆されることもあるため、定期的にこれらの慣習を再評価する必要がある。 例えば、妊娠中に神経管欠損症（NTD）を再発する危険性がある女性には、4mg（4,000μg）の葉酸サプリメントを推奨するという数十年来の慣習があります。 この推奨は、1991年に行われた無作為化臨床試験の結果に基づいている。 その後、複数の研究により、400-800μgの葉酸がNTDの原発および再発の両方のリスクを下げることが確認されたが、1mg以上の用量でさらにリスクを下げることを証明した研究はない。 妊娠中の葉酸代謝に関する現在の理解では、1mg以上の高用量では、吸収が増加しないことが示唆されている。 最近のエビデンスによると、NTDsの再発予防には、4mgの葉酸の補給は低用量よりも効果がない可能性がある。 したがって、我々は、臨床医がこの時代遅れの勧告への依存を再検討し、母親の葉酸状態の評価と合わせて、すべての患者に対して1日400〜800μgという現在の勧告の使用を検討する時期であることを推奨する」

© 2018 S. Karger AG, Basel

はじめに

神経管欠損（NTD）は妊娠初期の神経管の正常閉鎖の不全から生じる頭蓋骨または脊椎の先天的奇形である 。 NTDは米国で最も一般的な先天性異常の一つであり、2009～2011年の有病率は出生1万人当たり6.5人であった。 過去100年間、NTDsの発生率は、栄養状態の改善と母体血清α-フェトプロテインや現在の超音波によるスクリーニングによって二次的に着実に減少している。

NTDsは多因子疾患であり、危険因子として遺伝素因と様々な環境暴露があるが、最も影響が大きいのは母親の妊娠前後の低い葉酸摂取である。 葉酸の主な摂取源は、食品中の天然葉酸、葉酸の栄養補助食品、葉酸強化食品である。 米国では、1998年から穀物製品に葉酸が強化されている。 この強化プログラムは、追加の葉酸サプリメントの消費とは無関係に、米国人口におけるNTDsの発生率を減少させることに大きな成功を収めている。

米国予防サービス作業部会（USPSTF）は、妊娠を計画している、または妊娠可能なすべての女性に対して、1日400～800μgの葉酸サプリメントを推奨している。 NTDのリスクが高いと考えられる女性、特にNTDを合併した妊娠歴のある女性には、4mgとかなり多めのサプリメントが推奨されています。

葉酸/葉酸と神経管欠損症

食品強化の介入と臨床試験は、妊娠期間中の女性の葉酸摂取量を増やすとNTDの有病率が低下することを一貫して示しています。 しかし、葉酸がNTDsの予防に作用する正確なメカニズムは、まだ解明されていない。 葉酸は、DNA、RNA、特定のアミノ酸の合成を含む、一炭素代謝（メチル化）に関わる多くの生化学経路の補酵素として主要な役割を担っています。 妊娠中は、母体、胎盤、胎児の細胞や組織の成長と発達の速度が速いため、より多くの葉酸が必要とされます。 この時期に葉酸が不十分だと、DNA合成やメチル化を必要とする他の細胞プロセスを阻害したり、障害したりする可能性があり、成長中の胎児に有害で不可逆的な影響を与える可能性がある。

4mg推奨の歴史

Laurence らは、葉酸補給がNTD再発リスク（すなわち、NTDを合併した妊娠歴がある女性）の低下を報告する最初の無作為化臨床試験の一つを実施した。 この試験では、治療群に割り付けられた女性は、妊娠前から妊娠初期まで、毎日4mgの葉酸のサプリメントを摂取した。 この投与量を選択した根拠は著者らによって提供されておらず、他の投与量のテストは行われていない。 1991年、医学研究評議会（MRC）ビタミン研究グループは、受胎前から4mgの葉酸を補給することで、NTDの再発リスクが71％減少し、3.5倍の予防効果に相当することを示す大規模多施設無作為化臨床試験を発表した。 この試験の結果は、NTDのリスクが高い女性に高用量の葉酸を補給することを支持する決定的なものと考えられたが、この試験で投与されたのは4mgの量だけであった。 MRCがこの高用量を選択した根拠は、Laurenceらの所見に基づいており、また、低用量が選択され、所見が決定的でなかった場合、より高用量で試験を繰り返す機会がなかったかもしれないという懸念に基づいていました。 4mgの葉酸は非妊婦の1日の推奨摂取量（RDA）の20倍であり、他の研究ではより少ない量の葉酸で予防効果があることが分かっていたため、1991年の編集部注では4mgの摂取は「さらなる研究を待つ暫定勧告」であるとされた。 しかし、30年近くたった今でも、この推奨は変わっていない。 現在、特に高リスクの女性において、NTDsの予防に1mg以上の葉酸を補給した場合の効果に関するデータは極めて限られている。 高リスクとみなされない女性では、400～800μgの葉酸の用量がNTDsのリスクを効果的に減少させることが一貫して示されており、1mg以上の用量では追加の保護効果は得られない（表1）

Folic Acid Metabolism Suggests 4 mg Is Too Much

人間は葉酸を作ることができず、食事またはサプリメントから摂取しなければならない。 葉酸と葉酸は同じ意味で使われることもありますが、同義ではありません。 葉酸は水溶性のビタミンB群（ビタミンB9）で、豆類、柑橘類、緑の葉野菜などの食品に自然に含まれている。 葉酸は、サプリメントや強化食品に使用されるビタミンの合成、酸化型です。 葉酸と葉酸塩の生物学的利用能は、大きく異なります。 葉酸は、すでに活性なモノグルタミン酸の形になっており、特に空腹時に投与すると、ほぼ完全にバイオアベイラビリティが確保されます。 食品の葉酸はポリグルタミン酸の形で存在し、吸収前にモノグルタミン酸に消化される必要があり、その結果、生物学的利用率は約50%になります。 微量栄養素の欠乏（例：亜鉛）、食事で消費される食品の組み合わせ（例：アルコールまたはビタミンCの多い食品）、食品の調理方法（例：生と調理または加工）なども、食品の葉酸消化および吸収に影響を与える。

葉酸結合タンパク質および小腸と同様に腎臓内の管状再吸収機構は、必要な葉酸を保持して損失を防止している。 過剰な葉酸の排泄は、主に葉酸異化物の形で尿から行われる 。 葉酸の補給が過剰になると、未代謝の葉酸が血清中に蓄積されることもある。 この現象が起こる正確な用量は分かっておらず、個人差がある可能性がある。 非妊婦と妊婦の両方を対象とした研究によると、800～1000μg/日を超える葉酸の投与は、母体と胎児の両方の血液サンプルで未代謝の葉酸が検出できるレベルになる。

Optimal Folate Levels for Neural Tube Defect Prevention

血液や尿バイオマーカーなどいくつかの方法が、葉酸異化作用を評価して妊娠中のNTDs予防のために必要な葉酸レベルを決めるのに使われてきている。 赤血球（RBC）葉酸濃度は、過去2-3ヶ月の摂取量を反映し、肝臓や組織の葉酸貯蔵量と相関があるため、十分な葉酸の主要指標としてよく使用される。 血清および血漿の葉酸濃度が使用されるが、これらは最近の摂取量を反映しているだけであり、日常的に変動する可能性があるため、理想的な測定値とは考えられていない。 NTDリスクと赤血球葉酸濃度の関連を調査した研究では、一貫して、906 nmol/L以上の濃度を持つ女性でリスクが大幅に低いことが示されている。 この濃度は、NTDの有病率を減らすために、世界保健機関が生殖年齢の女性に推奨している。

妊娠中の血中および尿中排泄濃度に対する葉酸摂取の影響についても、一連の代謝研究によって調査されている。 妊娠中（～2ヶ月目）と非妊娠中の女性に、450μg/日と850μg/日の葉酸（食品葉酸と合成葉酸として提供）を含む食事を12週間与えた。 赤血球葉酸濃度、尿中葉酸代謝物、血漿中ホモシステイン濃度が測定された。 全女性において、450μgと850μgの葉酸の両方が906nmol/L以上のRBC濃度をもたらした。平均RBC濃度は、450μgで1,453 (±252) nmol/L、850μgで1,734 (±209) nmol/Lであった。 葉酸異化物の尿中排泄率も、すべての女性で同程度であった。 しかし、特に低い葉酸投与量では、非妊婦に比べ妊婦の方が葉酸の保存効率が高かった。 尿中排泄率は、450μgに対して850μgを投与したすべての女性で高く、近位尿細管細胞からの葉酸再吸収の飽和レベルに達したことが示唆された。 さらに、血漿ホモシステイン濃度（血漿ホモシステイン濃度が高いと葉酸濃度が低い）は、非妊娠女性に比べ妊娠女性ではさらに低かったが、葉酸補給のレベルによる差はなかった。 この観察から、450μg/日と850μg/日の両方の葉酸は、血漿ホモシステイン濃度を維持するのに必要な量を満たしているか、あるいは超えていることが示唆された。

葉酸/葉酸の潜在的毒性

米国農務省は、RDAおよび耐容上限摂取レベル (UL) など、栄養素に対する食事摂取基準値を公表しています。 妊娠可能な女性の葉酸のRDAは、食品の葉酸を含む多様な食事の消費に加えて、サプリメントおよび/または強化食品から400μgです。 妊娠中の葉酸のRDAは、600μgです。 米国農務省は、ULを「一般集団のほぼすべての個人に対して健康への悪影響のリスクがないと考えられる1日の栄養摂取量の最高レベル」と定義しています。 過剰な葉酸についての懸念は、ビタミンB12欠乏症の人の神経障害を隠したり悪化させたりする可能性があることです。 このリスクに基づいて、19歳以上の女性の妊娠中の葉酸のULは、サプリメント/強化食品から1mgとなっています。 また、14～18歳の女性のULは800μg/日である。

高レベルの葉酸サプリメントの母体や胎児への悪影響を判断する証拠は限られており、一貫性はない。 観察研究では、高用量の葉酸の使用により、口蓋裂、自然流産、精神運動発達障害、小児呼吸器疾患のリスクが増加すると報告されています 。 サプリメントからの800μgから5mgの葉酸の摂取は、がんの発症と死亡のリスクの増加と関連している。

食品の強化は女性の葉酸摂取に大きく貢献し、すでにNTDを予防するために十分な葉酸を提供しているかもしれない。 NHANES 2007-2012に参加した生殖年齢女性（12-49歳）の最近の分析では、4分の3以上が最適なRBC葉酸濃度≧906 nmol/Lであった。 平均RBC葉酸濃度は、サプリメントを摂取していると報告した女性では、摂取していない女性と比較して高かったが、サプリメント非使用者でも、平均濃度は> 900 nmol/Lだった。

結論と提言

NTDs再発予防のための1日4mgの葉酸投与という推奨事項は25年前には任意で正当化できなかったが、最近の文献でさえ「ドグマ」として続いている … 現在、特に食品強化の設定において、1mgよりも、あるいはそれ以下でも、原発性および再発性NTDsの予防に有効であるという信頼できる証拠は存在しない。 (1) 高用量葉酸の吸収率の低下、(2) 高用量による健康への悪影響の懸念、(3) サプリメントのコスト上昇を考慮すると、4mg投与の推奨を再考する時期に来ている。

NTD再発リスクのある女性の治療に用いられる臨床プロトコルを、女性の葉酸状態に基づく個々の生理的必要量を反映して変更することを検討する必要がある。 現在、高用量の葉酸サプリメントがリスクのある女性全員に処方されているが、葉酸の状態を評価することはない。 我々は、臨床医が通常の妊娠前ケアの一環として赤血球葉酸濃度を測定し、女性の個々のニーズに応じて必要なレベルの葉酸サプリメント（最大1.0 mg）を処方し、NTDの予防のために最適な葉酸濃度を達成することを提案する。 これは、葉酸／葉酸の摂取量、葉酸代謝の遺伝的変動（すなわち、MTHFR遺伝子型）、またはNTDの高リスクと関連する他の要因に関する追加情報なしで行うことができる。 しかし、大多数の女性の葉酸が適切なレベルであることを考えると、計画外の妊娠の大部分については、再発リスク例であっても、同じ1日400～800μgの用量で十分であると思われる。 食品強化の時代において、NTDの再発を防ぐために必要な葉酸の量を再評価する臨床試験が理想的であるが、実施される可能性は低い。 したがって、医師は、今日、このような患者をどのように管理するかについての指針を必要としている。 1190>

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記事・論文詳細

Received: 2018年04月03日
Accepted: 2018年07月02日
オンライン公開されました。 2018年08月22日
発行日。 2018年10月

印刷ページ数。 5
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Number of Tables: 1

ISSN: 1015-3837 (Print)
eISSN: 1421-9964 (Online)

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