NOを調節する薬剤
NOの低い生体内利用率に大きく起因する創傷治癒の遅延は、NOドナーおよびNOS遺伝子治療を含む可能な治療法が有益である（Luo and Chen、2005年）。 例えば、リンパ管機能不全は、糖尿病、肥満、及び高コレステロール値を扱う患者の問題であり、NOの低いバイオアベイラビリティによって引き起こされる（Scalan et al.、2015年）。 生物活性NOの低い利用可能性は、NOの生産障害または活性酸素種によるNOの不活性化の増加によって引き起こされ得る（CarpenterおよびSchoenfisch、2012）。 同様に、NO療法は、アトピー性皮膚炎や末梢血管疾患で生じる創傷治癒の合併症に役立つ可能性がある（Martinez et al.、2009）。 NOの欠乏は、内皮の損傷や適切に機能していないことによって引き起こされることがある。 これは、動脈硬化、心不全、高血圧、動脈血栓症、冠状動脈性心臓病、および脳卒中など、いくつかの心血管問題の場合です（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。
NOレベルを制御しようとするときに考慮すべき治療戦略がいくつかあります。 疾患によっては、NOレベルを増加または減少させることが有益であろう。 Garryaらによって議論されたように、iNOSを阻害しながらeNOSを補充することは、頭部外傷を保護し予防するために可能な限り最善の方法でNOの放出を制御するための可能な治療経路である（Garryaら、2015年）。 状況に応じてNOを減少させる戦略には、選択的NOS阻害剤と非選択的NOS阻害剤を含むいくつかのものがあります。 いくつかの非選択的阻害剤は、酵素活性部位についてアルギニンと競合することによって働き、これらには、NG-ニトロ-L-アルギニン（l-NNA）、NG-モノメチル-L-アルギニン（l-NMMA）、およびNG-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル（l-NAME）（WillmotaおよびBata、2003年）
NOを調整するもう1つの複合ケースとして癌腫がある。 マイクロモル領域の高濃度では、NOは活性窒素種に寄与する。 これは、活性酸素種とともに、細胞機能を損ない、腫瘍の進行および生存に有益であることが示されている DNA 塩基対脱アミノ化を引き起こすなど、細胞内で大混乱を引き起こします (Carpenter and Schoenfisch, 2012)。 また、がん細胞ではNOS活性の上昇が確認されており、NOの過剰発現は臨床転帰を悪くしている (Carpenter and Schoenfisch, 2012)。 一方、ピコモル領域の低濃度では、血管新生を促進し、抗アポトーシス作用があり、腫瘍の増殖や栄養供給も助けます（Carpenter and Schoenfisch、2012年）。 NOに基づくがん治療法を検討する場合、2つの選択肢が存在する。 その1つは、腫瘍部位でのNO濃度を高めて、癌細胞のアポトーシス、すなわち壊死を開始させることである（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 NOドナーの中には、ジエチレントリアミンノノエート（図3.2C）、GTN、ニトロプルシドナトリウム、フロキサン系誘導体、NO放出型アスピリンなど、抗腫瘍効果を示すものがある（Carpenter and Schoenfisch、2012年）。 もう一つは、NOS阻害剤を腫瘍に長期にわたって組織的に投与し、腫瘍の成長を低下させる方法である（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 このプロセスは、腫瘍が消失するまで続けなければならず、そうでなければ、高血圧の副作用や腫瘍の再増殖の可能性がある（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 がん治療薬として、NOはがん細胞に有毒な濃度で健康な細胞に対する毒性が低いという利点がある（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 A）S-ニトロソチオール、（B）無機ニトロソ化合物、（C）ジアゼニウムジオレート（NONOates）など様々な一酸化窒素ドナーの一般的な構造を示す。 D）ニトログリセリン、（E）ニトロアスピリンであるNCX-4016、（F）シドノニミンであるSIN-1の具体的な構造。 (G）酸触媒によるNONOateの解離で2分子の一酸化窒素を形成する反応スキーム（Packer and Cadenas, 2005）
NO産生の増加を目指す場合、NO産生の原因となるいくつかの制限因子が存在する。 NOの効力に関するいくつかの自然な制限因子には、iNOSの応答が開始後数時間遅れるため、NO合成酵素の利用可能性が含まれる。 一方、その他の要因としては、他のプロセスで使用され、NOSの基質となるアルギニンの利用可能性や、NOの安定性が挙げられます。 半減期が短く反応性の高いNOは、標的部位に到達する前にスーパーオキシドアニオンと反応して分解されたり、使い尽くされたりします。
NO吸入の使用は、特に心臓の問題に対して有効です。 NOおよび酸素の濃度および分圧を変化させることにより、所望の治療計画は、高度に特異的かつ制御される可能性を有する（Bhatrajuら、2015年）。 もう1つの選択肢は、NOS酵素をアップレギュレートすることであり、これはスタチンによって行うことができる（Willmota and Batha, 2003）。 すでに血管疾患で使用されているスタチンは、転写後機構によって内皮NOS（eNOS）の発現を増加させると考えられている（Willmota and Batha, 2003）。 循環機能障害の治療には、NOはヘモグロビンによってすぐに消去され、レベルを一定に保つことが困難であるため、NOの吸入は最良のルートとは言えない（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 栄養失調やアルギニンの不足、NOS基質としての役割に対処する場合、食事を通じて、または創傷部位でアルギニンレベルを上げることが有益である。 心臓病や高コレステロールの患者に対して、L-アルギニンを経口または静脈内投与したところ、内皮機能が向上したという臨床試験もあります（Willmota and Batha, 2003）。 他の研究では、L-アルギニンの経口または静脈内投与により、NOの抗血小板特性からの利益を示しました（Willmota and Batha, 2003）。
NO は創傷治癒において役割を果たし、そのため、プロセスの最適化を助ける手段として注目されることができます。 創傷治癒カスケードは、損傷直後に始まり、血液凝固、炎症、細胞増殖、病巣収縮、リモデリングの段階を経て、傷が完全に治癒するまで続きますが、一部の創傷治癒プロセスだけでなく、組織の恒常性を保つ日常のプロセスを通じて、NOが役割を果たしています (Carpenter and Schoenfisch, 2012)。 NOを損傷部位に供給することで、血管新生、コラーゲン沈着量の増加、細胞増殖など、NOが果たす役割を補助する。 iNOS活性を反映した高レベルのNOにより、NOは傷口で抗菌作用を発揮し、傷の直後から細胞が必要とするものを助けることができます。 特に創傷被覆材は、従来、外的要因から創傷を保護するための受動的な被覆材であったが、近年、これらの被覆材はより活性化され、創傷治癒に一役買っている（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 NOリリーシングポリマーやその他のドナーを用いることで、創傷被覆材はまさにそのような役割を果たすことができる。 例えば、NOを放出するハイドロゲルは、酸素を透過させたまま湿潤環境を保つことができ、創傷はNOの補助的な恩恵を受けることができる。 人間の糖尿病患者が患う足の潰瘍をシミュレートした糖尿病ラットを用いた研究から、NO放出ハイドロゲルが、治癒した傷の肉芽組織と瘢痕組織の厚さを改善し、唯一の欠点は傷の接近時間が長くなることがわかった (Carpenter and Schoenfisch, 2012)」
NOの短い半減期と高い反応性により、賢い選択肢は低分子化NOドナーを使用して局所領域でのNO放出を制御することである。 いくつかの有機硝酸塩は、すでに医療用支柱に広く使用されている。 例えば、一硝酸イソソルビドや三硝酸グリセリルは、狭心症、裂肛、心不全、肺高血圧症の治療に用いられています（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 しかし、これらの治療法では、患者が耐性を獲得するリスクや低血圧の可能性があり、また、副作用として頭痛が起こる可能性もある（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 これらの低分子量ドナーの問題点としては、標的部位に到達する前にNOが放出されない、または不活性化する、持続的にNOが放出されない、毒性がある可能性がある、などがあります。 これらの短所のバランスを取るために、より高分子量の高分子を使用することで、より長く継続的にNOを標的部位に送達し、NOの治療レベルを高めることができる（Carpenter and Schoenfisch, 2012）。 これには、ミセル、デンドリマー、ポリマー、およびナノキャリアなどの薬物キャリアが含まれる
。